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Titel: ATP und Adenosin als Modulatoren neuronaler Kommunikation im Bulbus olfactorius der Maus
Sonstige Titel: ATP and adenosine as modulators of neuronal communication in the mouse olfactory bulb
Sprache: Deutsch
Autor*in: Schulz, Kristina
Schlagwörter: Purine; purinerg; chemische Sinne; Olfaktorik; Mitralzellen; purinergic; purines; chemical senses; olfactory; mitral cell
Erscheinungsdatum: 2018
Tag der mündlichen Prüfung: 2018-03-07
Zusammenfassung: 
In dieser Arbeit wurde die Rolle von ATP als Neuromodulator (I) sowie von Adenosin als Modulator synaptischer Transmission (II) im Bulbus olfactorius untersucht und folgende Erkenntnisse mithilfe der patch clamp-Technik sowie Calciummessungen gewonnen:

I. Die lokale Photoapplikation von ATP in einem Glomerulus führte zu einer Zunahme synaptischer Eingänge sowie einer Depolarisation in Mitralzellen und externalen tufted-Zellen (M/t-Zellen). Die Depolarisation war unabhängig von glutamaterger und GABAerger Neurotransmission, aber größtenteils sensitiv gegenüber TTX und damit eine indirekte Antwort der M/t-Zellen. Es konnte eine Subpopulation juxtaglomerulärer Neurone identifiziert werden, die via P2Y1-Rezeptoren direkt auf die Photoapplikation von ATP reagierten und vermutlich die nachfolgende, exzitatorische Netzwerkantwort sowie die Depolarisation der M/t-Zellen initiierten. Bei der endogenen Freisetzung von ATP in Folge elektrischer Stimulation olfaktorischer Rezeptorneurone konnte eine differenzierte Modulation neuronaler Calciumsignale in der Glomerularschicht gezeigt werden. In Stimulationsversuchen führte die P2Y1-Rezeptor-abhängige Neuromodulation im glomerulären Netzwerk insgesamt zu einem inhibitorischen Effekt auf den stimulationsinduzierten output von Mitralzellen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass auch die Netzwerkdynamiken im Ruhezustand P2Y1-Rezeptor-abhängig moduliert werden, was eine tonische Freisetzung von ATP nahelegt. Darüber hinaus konnte ein direkter Effekt von ATP und ADP auf Mitralzellen nachgewiesen werden, da beide Purine zu einem P2Y1-Rezeptor-vermittelten Einstrom in Mitralzellen führten, der vermutlich durch die Modulation einer unspezifischen Kationenleitfähigkeit induziert wird.

II. Im Bulbus olfactorius ist die Aktivität ATP-abbauender Enzyme besonders hoch, sodass auch die ATP-Hydrolyseendprodukte wie Adenosin mutmaßlich die integrativen Eigenschaften von Neuronen beeinflussen. Tatsächlich ist bereits bekannt, dass die Transmission an reziproken, dendrodendritischen Synapsen durch Adenosin moduliert und die rekurrente Inhibition von Mitralzellen durch eine Reduzierung der Glutamatausschüttung aus Mitralzellen verringert wird. In dieser Arbeit wurden die grundlegenden Mechanismen dieser Neuromodulation untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Glutamatausschüttung durch eine Inhibition von N- und P/Q-Typ-Calciumkanälen in Folge der Aktivierung von Adenosinrezeptoren des Typ A1 reduziert wird. Darüber hinaus wirkte Adenosin sowohl auf NMDA- als auch AMPA-Rezeptor-vermittelte rekurrente Inhibition, was auf eine adenosinerge Modulation reziproker Synapsen zwischen Mitral- und Körnerzellen als auch Parvalbumin-Interneuronen hindeutet.

Regarding the role of ATP as a neuromodulator (I) and adenosine as a modulator of synaptic transmission (II) in the olfactory bulb, the following insights were obtained in this study by using whole cell patch clamp recordings and calcium imaging techniques:

I. Spatiotemporally defined photolysis of caged ATP in a glomerulus, a specific processing unit in the olfactory bulb, resulted in an increase in synaptic inputs and a depolarization in mitral- and tufted cells (M/t cells) independent of glutamatergic and GABAergic neurotransmission. The depolarization was mostly sensitive to TTX, suggesting that most of the response of M/t cells is indirect. A subset of juxtaglomerular neurons could be identified as selectively activated by photoapplication of ATP via P2Y1 receptors, presumably being the trigger of the population response and the depolarization in M/t cells. Endogenous release of ATP due to electrical stimulation of olfactory receptor neurons resulted in a differentiated modulation of calcium signaling in juxtaglomerular neurons. The stimulation-induced P2Y1 receptor-dependent neuromodulation in the glomerular network led to an overall inhibitory effect on mitral cell output. Additionally, resting network dynamics were also modulated by P2Y1 receptor activation, suggesting a tonic release of ATP in the bulbar network. Furthermore, mitral cells were directly modulated by ATP as well as ADP since both purines caused a P2Y1 receptor-mediated inward current, possibly due to a modulation of unspecific cation channels in mitral cells.

II. In the olfactory bulb, enzymes involved in ATP-breakdown show a high activity, indicating a substantial role for ATP metabolites such as adenosine in modulating the information processing properties of neurons. Indeed, adenosine affects transmission at reciprocal dendrodendritic synapses by reducing glutamate release from mitral cells resulting in a decrease of recurrent inhibition in the mitral cell itself. This study enquires the underlying mechanism of this neuromodulatory action, showing that the reduction of glutamate release is due to A1 receptor-dependent inhibition of N- and P/Q-type calcium channels. In addition, adenosine attenuated both NMDA and AMPA receptor-mediated recurrent inhibition, suggesting that reciprocal synapses between mitral cells and granule cells as well as parvalbumin interneurons are targeted by adenosinergic neuromodulation.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7625
URN: urn:nbn:de:gbv:18-90647
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Lohr, Christian (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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