Sensitivierung des Capsaicin- Rezeptors nach Remifentanil- Infusion

Abstract

Opioide stellen bis heute die mit Abstand potentesten Medikamente in der Therapie von Schmerzen dar. Sie stehen im Verdacht eine Opioid- Induzierte Hyperalgesie zu verursachen, was den behandelnden Ärzten und Patienten mehr Schmerz nach abruptem Absetzen suggeriert. Um dieser vermehrten Schmerzempfindung entgegenwirken zu können, muss geklärt werden, welche Rezeptoren und damit verbundenen Signalkaskaden zur Entstehung einer Opioid- Induzierten Hyperalgesie führen. Hierbei gibt’s es verschiedene Ansatzpunkte. In der vorliegenden Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass die Capsaicin- vermittelte Sensitivierung des TRPV1- Rezeptors auch bei Probanden mit einer stärkeren Hyperalgesie nach Opioidgabe auf schmerzhafte Hitzereize einhergeht. Subjektiv nehmen die Probanden diesen thermischen Reiz aber nicht als stärker schmerzhaft wahr. Interessanterweise konnte auf Kältereize keine Verstärkung der Hyperalgesie nach Opioidgabe gezeigt werden. Dies unterstreicht die herrausragende Bedeutung des TRPV1- Rezeptors für die Entstehung der durch Opioide vermittelten Hyperalgesie. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass die molekular und tierexperimentell erworbenen Kenntnisse hinsichtlich der Mitbeteiligung des TRPV1- Rezeptors bei der Entstehung einer Hyperalgesie klinisch auf den Menschen übertragbar sind und eine signifikante Hyperalgesie beim Hitzeschmerz nach Remifentanilgabe nachgewiesen werden kann. Die Sensitivierung des TRPV1- Rezeptors spielt somit eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Opioid- Induzierten Hyperalgesie. Da es zu keiner Veränderung der subjektiven Schmerzwahrnehmung bei Hitzereiz kommt, ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtung zum jetzigen Zeitpunkt nicht klar. In weiterführenden Untersuchung an Patienten muss die Bedeutung dieser Hyperalgesie nach der Gabe von Opioiden weiter diskutiert werden.

Without no doubt opiods are most potent to treat acute pain. Interestingly opiods may induce the opposite known as hyperalgesia. Hyperalgesia is a severe side effect of opiod treatment and may occur after interruption of opiod therapy. The differentiation of not successfully treated pain from hyperalgesia is challenging in patients suffering pain. To better treat hyperalgesia identification of receptors and signalling mechanisms relating to it are of high importance and aim of this doctoral thesis. It has been shown previously in animal and in-vitro experiments that capsaicin is able to sensitize TRPV1 receptor, which is co-expressed with µ-receptor. Here for the first time we demonstrate a relation of the above-mentioned receptors in a cohort of human subjects in which remifentanil was applied continuously. Hyperalgesia objectively was induced after interruption of remifentanil and compared with placebo in healthy study participants after heatpain. But there was no difference in subjectively felt heat pain. Interestingly there were no differences observed using cold as stimulant. We interpret our results that TRPV1 receptor is important in opiod mediated hyperalgesia. In conclusion our results suggest that previously hypothesized mechanisms relating to hyperalgesia shown in animal and in-vitro experiments can be transferred to humans. Hyperalgesia together with heat pain is inducible by interruption of continuous remifentanil application and sensitizing of TRPV1 receptor is essential in opiod-induced hyperalgesia.

However, the subjectively perception of pain to heat was not altered in our study group and the clinical relevance of our observation is questionable but warrant follow-up studies of larger patient cohorts to confirm opiod induced hyperalgesia.