Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Auswirkungen von differentiellen O-GalNAc-Modifikationen im Cosmc-KO-Mausmodell auf die exokrine Pankreasfunktion
Sonstige Titel: Impact of differential O-GalNAc-modifications in a Cosmc-KO mouse model on the exocrine pancreatic function
Sprache: Deutsch
Autor*in: Wolpers, Thomas
Schlagwörter: Tn-Antigen; Cosmc; exokrine Pankreasfunktion
Erscheinungsdatum: 2018
Tag der mündlichen Prüfung: 2018-11-20
Zusammenfassung: 
Eine Vielzahl von Pankreaskarzinomen zeigen eine Expression von Tn-Antigen. Dies beruht auf einer Ausschaltung von Cosmc und einer folgenden Inaktivität der T-Synthase. Im Rahmen dieser Arbeit lag ein Mausmodell vor, bei dem Pankreas-spezifische der Knock-out von Cosmc erfolgte. Aufgrund des Einflusses von O-Glykanen auf viele wichtige Zellfunktionen und der Eigenschaft vieler sekretorischer Proteine, O-Glykosylierungen aufzuweisen, erfolgte im Rahmen dieser Arbeit die Untersuchung des Einflusses aberranter O-Glykosylierungen auf die exokrine Pankreasfunktion.
Es konnte gezeigt werden, dass einige Pankreasenzyme bei Ausschaltung von Cosmc eine veränderte Aktivität zeigen. Ein direkter Einfluss der aberranten O-Glykosylierungen konnte teilweise nachgewiesen werden. Insgesamt konnte ein negativer Einfluss der aberranten O-Glykosylierungen auf das exokrine Pankreas beobachtet werden. Neben einer geringeren Konzentrierung einiger Zymogene in den Zymogengranula der Cosmc-KO-Zellen konnte eine verminderte Stimulierbarkeit der Pankreaszellen gezeigt werden. Mögliche Ursachen hierfür konnten in einer vorhandenen O-Glykosylierung von Muclin und Syncollin ausgemacht werden. Dies steht im Einklang mit dem beobachteten Phänotyp des Cosmc-KO-Mausmodells. Weitere Daten deuten auf einen generellen negativen Einfluss verkürzter O-Glykane auf die sekretorische Funktion von Drüsengeweben hin.
Die Elastase zeigte zudem im Cosmc-KO-Mausmodell eine nahezu vollständige Inaktivität bei gleichzeitig erhöhter Expression. Vorhandene O-Glykosylierungen konnten nachgewiesen werden und stellen daher mit hoher Wahrscheinlichkeit die Ursache für die beobachtete Inaktivität dar. Im Wnt/β-Catenin-Signalweg konnte eine mögliche Ursache für die erhöhte Expression ausgemacht werden.

A variety of pancreatic carcinoma display Tn antigen expression. Mechanistically, nonsense-mutations in the gen Cosmc leads to inactivity of the T-synthase. For this work I had access to a mouse model, in which the Cosmc gen was conditionally knocked out in the exocrine pancreas. Since O-glycosylation is involved in many cellular processes and a variety of secretory proteins are O-glycosylated, I wanted to examine the influence of differentially expressed O-glycans on exocrine pancreatic function.
I was able to show that the activity of a number of pancreatic enzymes in the Cosmc-knock out cells differ from those in wildtype cells. Furthermore, in some cases a direct impact of aberrant O-glycosylation on the enzyme activity was detected. Overall, a negative impact of aberrant O-glycosylation on the exocrine pancreas function could be demonstrated. Furthermore, I found a decreased concentration of some zymogens in the zymogen granula of the Cosmc knock out cells and a reduced stimulability was observed. Muclin and Syncollin were identified as O-glycosylated and therefore might be causal for this observation. The reduced exocrine pancreas function is in accordance with the observed phenotype of the Cosmc knock out mouse model. Further data indicates a general negative impact of shortened O-glycans on the secretory functions of gland tissues.
While the elastase produced by the Cosmc knock out pancreatic acinar cells was catalytically nearly inactive, the cells displayed a higher elastase protein expression level. I have also shown that elastase is O-glycosylated and that alterations of the latter may lead to decreased enzymatic activity. A potential reason for the compensatory, elevated expression level could be explained by activation of Wnt/β-Catenin signalling pathway.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7970
URN: urn:nbn:de:gbv:18-94837
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Bockhorn, Maximilian (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation.pdf1.17 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

35
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021

Download(s)

39
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe