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Titel: Analyse der Wechselwirkung zwischen Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen und Lebererkrankungen im Mausmodell
Sonstige Titel: Analysis of the interaction between inflammatory bowel disease and liver pathology in a murine model
Sprache: Deutsch
Autor/Autorin: Steffens, Niklas
Erscheinungsdatum: 2018
Tag der mündlichen Prüfung: 2019-06-11
Zusammenfassung: 
Die Primär Sklerodisierende Cholangitis (PSC) ist eine schwerwiegende Lebererkrankung, die im Rahmen einer chronischen Entzündung zu einer Obstruktion der extra- und intrahepatischen Gallengänge führt. Etwa 70% der Patienten mit einer PSC sind zusätzlich an einer Chronisch Entzündlichen Darmerkrankung (CED) erkrankt.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Interaktion der CED und der PSC im Mausmodell zu untersuchen.
In Wildtyp Mäusen konnte nach der Induktion einer akuten und chronischen Dickdarmentzündung eine verstärkte Infiltration von Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems in die Leber beobachtet werden. Dies führte nicht zu der Entstehung einer Leberpathologie, wie z.B. einer Erhöhung der Lebertransaminasen oder der Entwicklung einer Leberfibrose. Bei Mdr2-/- Mäuse, also Tieren mit einem PSC-ähnlichen Phänotypen, führte die Induktion einer akuten bzw. einer chronischen Dickdarmentzündung ebenfalls zu einer Infiltration von pro-inflammatorischen Immunzellen in die Leber. Allerdings waren anti-inflammatorische T-Zellen ebenfalls erhöht. Der Grad der Leberfibrose zeigte sich durch die intestinale Entzündung in Abhängigkeit vom Alter der Tiere reduziert. So war die Leberfibrose bei 12-14 Wochen alten Tieren nach Induktion einer chronischen Kolitis reduziert, während sie bei 6-8 Wochen alten Tieren unbeeinflusst blieb. Überraschenderweise zeigte sich jedoch auch eine Erniedrigung der Lebertransaminasen nach der Induktion einer Dickdarmentzündung. Bei der Analyse des Migrationsverhalten der Immunzellen aus dem Darm in die Leber im Rahmen einer Dickdarmentzündung konnte gezeigt werden, dass der größte Teil der Zellen, die direkt aus dem Darm in die Leber migrierten, B-Zellen waren.
Auch bei alternativen Leberschadensmodellen führte die Induktion einer Dickdarmentzündung zu reduzierten Lebertransaminasen, während die Leberfibrose unbeeinflusst blieb. Alternative Modelle für intestinale Entzündungen wie Infektionen mit Citrobacter rodentium oder der Transfer von in vitro differenzierten TH17 Zellen in einen lymphopenen Wirt führten zwar ebenfalls zu einer intestinalen Entzündung, allerdings zeigten sie nur in einem geringeren Maße die Akkumulation von Leukozyten in der Leber und nur eine geringfügige Beeinflussung der Lebertransaminasen.
Die Analyse der Gallensäuren im Rahmen einer Dickdarmentzündung zeigte, dass diese zu einer signifikanten Reduktion der sekundären Gallensäuren, also solchen Gallensäuren, die durch intestinale Mikroorganismen metabolisiert wurden, sowohl im Stuhl als auch in der Leber führte. Dies wurde als Hinweis auf die Beeinflussung des Mikrobioms im Rahmen einer intestinalen Entzündung gewertet.
Somit kann festgehalten werde, dass eine intestinale Entzündung zu einer Infiltration von Zellen des adaptiven und angeborenen Immunsystems in die Leber führte. Dabei scheinen vor allem adaptive Zellen aus dem entzündeten Darm in die Leber zu migrieren. In den von uns verwendeten Modellen scheint die Akkumulation der Immunzellen weder direkt eine Leberpathologie zu induzieren, noch bei einem zuvor bestehenden PSC-ähnlichen Leberschaden diesen zu verschlechtern. In der Tendenz zeigte sich sogar eine Verbesserung der Leberpathologie. Als Hinweis auf eine Beeinflussung des Mikrobioms durch die Kolitis zeigten sich die sekundären Gallensäuren sowohl im Stuhl als auch in der Leber reduziert. In zukünftigen Arbeiten sind weitere Analysen zur Identifikation der zugrunde liegenden Mechanismen der Kolitis-induzierten Protektion einer zuvor bestehenden Leberpathologie notwendig. Insbesondere sollte die Rolle des intestinalen Mikrobioms untersucht werden.

Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a cholestatic liver disease leading to strictures of the extra- and intrahepatic bile ducts. PSC is strongly associated with inflammatory bowel disease (IBD). The prevalence of IBD in PSC ranges from 67-73%, however, the reason for this association remains elusive.
The aim of this study was to analyse the interaction between inflammatory bowel disease and liver pathology in a murine model.
In Wildtype mice, we showed that acute and chronic DSS colitis leads to an increased infiltration of innate and adaptive immune cells in the liver. The livers of DSS treated mice showed no signs of liver fibrosis or elevated transaminases levels. Through induction of acute and chronic DSS colitis in Mdr2-/- mice, a model for human PSC, we observed an infiltration of pro-inflammatory cell subsets in the liver. However, anti-inflammatory cells were increased as well. Interestingly, mice with colitis showed decreased liver transaminases levels and age depended reduced liver fibrosis. Furthermore, we analysed the migratory behaviour of immune cell subsets during intestinal inflammation using KAEDE transgenic mice. Within this experimental setting, most of the cells migrating from the colon to the liver, under inflammatory conditions, were B-cells.
After induction of DSS colitis in the DDC mouse model, an alternative PSC model, we observed decreased liver transaminase levels but no influence on liver fibrosis. In the next step, we wanted to know whether other models of intestinal inflammation have an influence on a pre-existing liver pathology. Respectively, we used the Citrobacter rodentium infection model and the transfer colitis model in Mdr2-/- mice. For these models we did not observe any effect on the pre-existing liver pathology. But further experiments are required to confirm this finding.
Analysis of the bile acid pool of mice during intestinal inflammation in wildtype and Mdr2-/- mice showed reduced secondary bile acids in the livers and the stool of colitic mice. We speculated that this was due to the alteration of the gut microbiota during intestinal inflammation.
In summary, we found that intestinal inflammation leads to an infiltration of innate and adaptive immune cells in the liver. Most of the cells migrating directly from the colon to the liver were adaptive cells. However, colitis did not induce liver pathology in wildtype mice or aggravate pre-existing cholestatic liver disease in Mdr2-/- mice. Interestingly, Mdr2-/- mice showed reduced transaminase levels and liver fibroses after DSS colitis. We observed that DSS colitis leads to significant reduction of secondary bile acid levels in the faeces and the liver of colitic mice, which points to a potential role of the intestinal microbiota. Further investigations are necessary to identify molecular mechanisms mediating the observed effects, in particular, to analyse the influence of the intestinal microbiota.
URI: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8245
URN: urn:nbn:de:gbv:18-98454
Dokumenttyp: Dissertation
Hauptberichter: Huber, Samuel (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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