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Titel: Characterization of the physiological and pathophysiological role of the proteasome in glomerular cells
Sonstige Titel: Charakterisierung der physiologischen und pathophysiologischen Rolle des Proteasoms in Zellen des Glomerulus
Sprache: Englisch
Autor*in: Sachs, Wiebke
Schlagwörter: Podozyt; Membranöse Nephropathie; Mucolipidose; Podocyte; membranous nephropathy; mucolipidosis; protein degradation
GND-Schlagwörter: Proteolyse; Niere; Stoffwechsel
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-02-28
Zusammenfassung: 
Urine is filtered within the renal glomerulus, which comprises three resident cell types. The ultimate filtration barrier is formed by podocytes, the glomerular basement membrane and endothelial cells, while mesangial cells regulate the size of the filtration area. Current knowledge about the governing mechanisms that maintain glomerular cell protein homeostasis in the physiological and pathophysiologic context is very limited. Protein homeostasis depends on two interacting degradation systems, the autophagosomal-lysosomal system (ALS) and the ubiquitin-proteasome system (UPS). Glomerular cells differentially depend on these degradation systems. While podocytes and endothelial cells strongly express players of the UPS, mesangial cells strongly depend on the ALS. In the naïve kidney, global proteasome inhibition predominantly disrupts podocyte and endothelial integrity and thereby leads to a disruption of the glomerular filter function and to subepithelial protein accumulations that cannot be compensated by the ALS. Lysosomal dysfunction in glomerular cells, on the other hand, is compensated for by upregulation of distinct protective mechanisms, depending on the clinical and biochemical severity of the impairment, thereby precluding glomerular dysfunction. While mucolipidosis type III mice (moderate lysosomal dysfunction) upregulate the UPS, mucolipidosis type II mice (severe lysosomal dysfunction) balance glomerular protein homeostasis by reducing overall protein synthesis. Under pathophysiological conditions the UPS and ALS are upregulated in glomerular cells. Defective protein turnover has been associated with glomerular diseases, such as membranous nephropathy (MN), resulting in abnormal protein accumulations especially in podocytes. MN is an autoimmune disease, in which autoantibodies target podocyte foot process proteins such as THSD7A. In a mouse model of α-THSD7A MN global proteasome inhibition aggravates disease progression with increased proteinuria and enhanced abnormal protein accumulations, while subunit-specific inhibition of a specialized form of the proteasome, the immunoproteasome, leads to attenuated disease progression with decreased proteinuria. To exclude effects on the immune response as the origin of the disease attenuating effect of subunit-specific
immunoproteasome inhibition, podocyte-specific immunoproteasome knock-out mice were generated, and anti-podocyte nephritis induced. In this setting, podocyte-specific immunoproteasome knock-out mice were protected from anti-podocyte antibody mediated injury, suggesting that the protective effects observed by application of subunit-specific immunoproteasome inhibitors in a-THSD7A MN were also attributable to an effect on the resident glomerular cells. The intricate interplay and dependence of distinct cell types on different degradation systems has, so far, been little understood. These novel insights lead to a new necessity of targeting specific players of the proteasomal degradation system pharmacologically.

Die Filtration von Urin findet im renalen Glomerulum statt, welcher sich aus drei
verschiedenen residenten Zelltypen zusammensetzt. Die tatsächliche
Filtrationsbarriere wird von Podozyten, der glomerulären Basalmembran und
Endothelzellen gebildet, während Mesangialzellen die Größe der Filtrationsfläche bestimmen. Zum heutigen Zeitpunkt ist wenig darüber bekannt, wie glomeruläre Zellen ihre Protein-Homöostase unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen regulieren. Protein-Homöostase wird unter anderem durch zwei interagierende Protein-Abbausysteme reguliert: dem Autophagosom-lysosomalen System (ALS) und dem Ubiquitin-Proteasom-System (UPS). Glomeruläre Zellen werden von diesen beiden Systemen unterschiedlich stark beeinflusst. Podozyten und Endothelzellen exprimieren verstärkt Komponenten des UPS während Mesangialzellen vermehrt Komponenten des ALS exprimieren. Globale Inhibition des UPS in der naiven Niere führt überwiegend zu Schäden in Podozyten und Endothelzellen, welche Durchlässigkeit des glomerulären Filters und subepithelialen Immunkomplex Ablagerungenen nach sich ziehen, die sich nicht durch eine Hochregulation des ALS kompensieren lassen. Dahingegen wird eine Dysfunktion des ALS in Glomeruli durch spezifische Mechanismen kompensiert, welche vom Ausmaß der Dysfunktion abhängen und dadurch glomerulären Schäden zuvorkommen. Beispielsweise wurde in einem Mausmodell der Mucolipidose Typ III (moderate lysosomale Dysfunktion) das UPS hochreguliert, während in einem Mausmodell der Mucolipidose Typ II die Proteinbiosynthese herunterfahren wurde und somit ihre glomeruläre Protein-Homöostase regulierten. Unter Pathologischen Bedingungen werden sowohl UPS als auch ALS hochreguliert. Fehlerhafter Proteinabbau führt zur Akkumulation von Proteinen, vor allem in Podozyten und wird mit glomerulären Erkrankungen, wie Membranöser Nephropathie (MN), assoziier. Bei MN handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, bei der Fußprozess Proteine des Podozyten wie THSD7A, von Autoantikörpern angegriffen werden. In einem Maus-Modell der anti-THSD7A MN führte globale Proteasom- Inhibition zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs, welche sich in erhöhter Proteinurie und abnormalen Proteinablagerungen äußerte. Dahingegen führte die Subtypen-spezifische Inhibition des Immunoproteasoms (eine spezifische Form des Proteasoms) zu einer Verbesserung im Krankheitsverlauf mit verringerter Proteinurie. Um Effekte der Inhibition auf das Immunsystem auszuschließen, wurden Mäuse mit podozyten-spezifischem Lmp7-knockout generiert und eine ant-podozyten Nephritis, durch Gabe von anti-podozyten-Serum, induziert. Die knockout-Mäuse waren vor dem, durch anti-podozyten Antikörper verursachten, Schaden geschützt. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass der Effekt des Immunsystem-Inhibitors auch auf einen Effekt der residenten glomerulären Zellen zurückzuführen ist. Die feinen Interaktionen und Abhängigkeiten der verschiedenen Zelltypen von den unterschiedlichen Protein-Degradationswegen ist noch wenig verstanden. Diese neuen Erkenntnisse geben Anlass spezifische Untereinheiten des proteasomalen Degradationsweges pharmakologisch anzugreifen.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8364
URN: urn:nbn:de:gbv:18-103376
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Brune, Wolfram (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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