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Titel: Einfluss der Enzyme Myeloperoxidase und Lipoproteinlipase auf die Progression der nicht-alkoholischen Steatohepatitis
Sprache: Deutsch
Autor*in: Koop, Anja Christina
GND-Schlagwörter: Nichtalkoholische Fettleberhepatitis; Leber; Peroxidase; LPL; Fibrose; Entzündung
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-06-12
Zusammenfassung: 
Parallel mit der weltweit steigenden Prävalenz der Adipositas nimmt die Prävalenz der NAFLD zu, die mittlerweile laut Schätzungen bei etwa 25% liegt. Die Erkrankung umfasst sowohl die einfache Leberverfettung (NAFL) als auch die aggressivere Fettleberhepatitis (NASH), die neben der Steatose durch Inflammation, Leberzellschädigung und im weiteren Verlauf oft durch Fibrose gekennzeichnet ist. Das Krankheitsbild kann zu einer Leberzirrhose mit lebensbedrohlichen Komplikationen fortschreiten. Trotz der hohen Prävalenz und der intensiven Forschung existiert keine zugelassene medikamentöse Therapie. Aus diesem Grund ist die Identifikation von Molekülen, die die Progression der NASH beeinflussen und die somit ein Zielmolekül für eine NASH-spezifische Therapie darstellen, von immenser Bedeutung.
Diese Arbeit sollte mögliche Mechanismen der NASH-Progression hinsichtlich unterschiedlicher Ebenen der Pathophysiologie der Erkrankung untersuchen. Bei LPL handelt es sich um ein Schlüsselprotein des Lipidstoffwechsels. In einigen Publikationen sowie in der vorliegenden Arbeit konnte eine Hochregulierung der hepatischen Lpl-Expression, die in der gesunden Leber nur rudimentär ist, bei der NASH gezeigt werden. Das für Neutrophile charakteristische Enzym MPO ist bekannt als Mediator der Inflammation im Gewebe und hochreguliert in übergewichtigen Patienten. Außerdem kommt es zu einer Infiltration von MPO-positiven Zellen in die Leber bei der NASH. Aufgrund dieser Kenntnisse war das Ziel dieser Arbeit sowohl die Untersuchung der funktionellen Relevanz der Lpl-Expression in Hepatozyten und myeloiden Zellen für die NASH-Progression als auch die Beurteilung von MPO als möglicher proinflammatorischer Faktor der NASH-Entstehung und -Entwicklung.
In dieser Arbeit konnte mithilfe eines diätischen NASH-Mausmodells gezeigt werden, dass eine MPO-Defizienz die Expression proinflammatorischer, proapoptotischer und profibrotischer Gene sowie den Grad der Lipidperoxidation reduziert. Eine Erklärung könnte sein, dass durch MPO vermehrt ROS gebildet werden, die unter anderem die in den Hepatozyten akkumulierten Lipide peroxidieren, wodurch die Zellen geschädigt und ggf. apoptotisch werden. Dies führt zur Aktivierung von Immunzellen und HSC und somit zur Inflammation und Fibrogenese.
Außerdem konnte in dieser Arbeit im murinen NASH-Modell nachgewiesen werden, dass die NASH-assoziierte erhöhte hepatische Lpl-Expression nicht durch eine Induktion in Hepatozyten sondern durch eine gesteigerte Expression in myeloiden Zellen – primär wahrscheinlich Monozyten und Makrophagen als Hauptzellpopulation der Lpl-Expression in der gesunden Leber – zurückzuführen ist. Aufgrund dessen wiesen Mäuse mit einem Hepatozyten-spezifischen LPL KO und LPLfl/fl-Tiere einen vergleichbaren NASH-Phänotyp auf, wohingegen die Lebern von Mäusen mit einer LPL-Defizienz spezifisch in myeloiden Zellen hinsichtlich der Parameter Inflammation, Apoptose sowie Fibrose einen weiter fortgeschrittenen Verlauf zeigten. Zudem konnte im Gesamtlebergewebe der KO-Tiere eine verstärkte Expression von Genen, die für Marker der proinflammatorischen M1-Makrophagen kodieren, dokumentiert werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass LPL in Makrophagen als Schalter zwischen einem pro- und einem antiinflammatorischen Phänotyp fungiert, der bei der NASH-Progression eine überschießende Entzündung verhindert.
Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit eine hepatoprotektive, antiinflammatorische Wirkung der erhöhten hepatischen Lpl-Expression bei der NASH nachgewiesen und LPL als möglicher Lipid-sensitiver Regulator der Inflammation identifiziert. Die Ergebnisse der Arbeit verdeutlichen zudem, dass MPO die NASH-Progression fördert. Da MPO nur von myeloiden Zellen exprimiert wird und eine Defizienz keine schwerwiegende Schwächung in der Immunabwehr zur Folge zu haben scheint, könnte es sich bei diesem Enzym um ein vielversprechendes Zielmolekül für eine Therapie der NASH handeln.

The global prevalence of obesity is increasing. This is paralleled by an increasing prevalence of NAFLD which is estimated at about 25%. NAFLD encompasses benign fatty liver, characterized by lipid accumulation in the liver (NAFL) as well as NASH, with the additional features inflammation, hepatocellular injury and progressive liver fibrosis. Especially NASH may progress to liver cirrhosis with its life-threatening complications. In spite of the high prevalence and ongoing research, no pharmacological therapy has been established against NASH so far.
This study was designed to evaluate potential mechanisms of NASH progression at different levels of disease pathophysiology. LPL is a key regulator of lipid metabolism. The expression of LPL has been shown in several publications and in this thesis to be negligible in healthy liver tissue but upregulated in NASH. The neutrophil enzyme MPO, a well-known mediator of tissue inflammation, has been shown to be upregulated in patients with obesity. Additionally, it is known that MPO-positive cells are infiltrating the liver in NASH. In this context, the aims of this thesis were the studying of the functional relevance of Lpl expression in hepatocytes and myeloid cells on NASH progression and the evaluation of the role of MPO as a potential proinflammatory driver of NASH.
A dietary murine NASH model was used to examine the role of MPO for the progression of NASH. In the livers of MPO KO mice the expression of proinflammatory, proapoptotic and profibrotic genes was decreased in comparison to MPO WT littermates. Additionally, less lipid peroxidation was observed. Our hypothesis is that MPO generates ROS, which leads to the peroxidation of the accumulated lipids in hepatocytes and causes cell damage and apoptosis. Thereby, immune cells and HSC get activated and as a consequence inflammation and fibrogenesis occur.
In the second part of the thesis, it was shown that myeloid cells rather than hepatocytes are responsible for the increased hepatic Lpl expression in NASH. Macrophages and monocytes are probably the source of LPL as they are the main Lpl expressing cells in the healthy liver. As expected from these findings, a hepatocyte-specific LPL KO had no effect on the NASH phenotype compared to LPLfl/fl littermates. In contrast, livers of animals with a myeloid cell-specific LPL KO had a more severe NASH phenotype regarding the parameters inflammation, apoptosis and fibrosis in comparison to LPLfl/fl littermates. Additionally, a higher expression of M1 polarisation-associated genes was measured in livers of KO mice. A LPL deficiency in macrophages seems to lead to a M1 polarisation and to a more proinflammatory and profibrotic activity of these cells.
In conclusion, this thesis demonstrated a hepatoprotective, antiinflammatory role of the increased Lpl expression in NASH and identified LPL as a potential lipid-responsive regulator of inflammation. On the other hand, the data clearly establish that MPO promotes NASH progression making MPO a promising therapeutic target for NASH: MPO is only expressed in myeloid cells, a deficiency does not lead to serious impairment of the immune defence and MPO deficiency decreases inflammation, hepatocyte damage and fibrosis in NASH.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8420
URN: urn:nbn:de:gbv:18-105223
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Kluwe, Johannes (PD Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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