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Titel: Preparation and evaluation of nanoporous aerogel particles based on biopolymers for pharmaceutical applications
Sonstige Titel: Aufbereitung und Auswertung von nanoporösen biopolymerbasierten Aerogelpartikeln für pharmazeutische Anwendungen
Sprache: Englisch
Autor*in: Athamneh, Tamara
Schlagwörter: Aerogel; Microspheres; Nanoporous particles; Alginate; Hyaluronic Acid; Particle Engineering; Pulmonary Drug Delivery
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-07-24
Zusammenfassung: 
Aerogel-Partikel sind hochporöse und leichte Feststoffe, welche durch den Austausch vorhandener Flüssigkeit in einer Gelmatrix durch Luft hergestellt werden, ohne dass die poröse Struktur des Gels kollabiert. Diese Flüssigkeitsextraktion erfolgt normalerweise mit Hilfe der überkritischen Extraktion. Die große Oberfläche und die offene Porenstruktur dieser Trägermaterialien machen eine effektive Beladung und eine verbesserte Bioverfügbarkeit möglich, weshalb sich Aerogele als vielversprechende Sturkturen für die Verabreichung von Medikamenten und andere biomedizinische Anwendungen eignen. Eines der Hauptziele der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung des Einsatzpotentials von Alginat und Alginat-Hyaluronsäure-Aerogelen als Medikamententräger, wobei hier die Anwendung für den pulmonalen Arzneimitteltransport von besonderem Interesse ist. Zu diesem Zweck sollten die Aerogel-Partikel einen aerodynamischen Durchmesser zwischen 0,5 - 5 µm aufweisen.
Für die pulmonale Medikamentenverabreichung wurden Aerogel-Partikel mit Hilfe der Emulsions-Gelbildungstechnik und überkritischer CO2-Trocknung hergestellt. Um die Partikelgröße und -dichte der hergestellten Partikel (die sich direkt auf die aerodynamischen Eigenschaften auswirken) zu kontrollieren, wurden die Rührgeschwindigkeit und die Viskosität der inneren Phase während des Emulgierschritts optimiert. Außerdem konnten die aerodynamischen Durchmesser der hergestellten Partikel mathematisch durch die resultierenden Werte der Dichte und Partikelgröße vorhergesagt werden. Daraufhin erfolgte ein Vergleich der mathematisch vorhergesagten aerodynamischen Durchmesser mit den Ergebnissen der in vitro hergestellten aerodynamischen Durchmesser, die mit dem Kaskaden-Schlagkörper analysiert wurden. Die resultierenden Aerogel-Partikel wurden durch das Zeta-Potential, die Fourier-Transformations-Infrarotanalyse und die Rasterelektronenmikroskopie charakterisiert. Darüber hinaus wurde eine Analyse der Partikeldichte, Porosität und Brunauer-Emmett-Teller-Oberfläche durchgeführt. Im Anschluss an die Partikelherstellung sowie deren Charakterisierung, wurden die Aerogel-Partikel mit dem Medikament Naproxen beladen und das Freisetzungsverhalten untersucht.
Die Vorhersage, Kontrolle und Herstellung von Alg- und Alg-HA-Aerogel-Partikel, die für die pulmonale Medikamentenverabreichung geeignet sind, wurden erfolgreich mit der Emulsionsgelationstechnik und der überkritischen CO2-Trocknung erreicht. Die hergestellten Alg-HA-Aerogel-Partikel erfüllten die Anforderungen des pulmonalen Wirkstoffträgers hinsichtlich aerodynamischer Durchmesserwerte im Bereich von 0,5-5 µm. Neben der Möglichkeit zur Einstellung der Partikeldurchmesser durch Steuerung der Emulgierungsrate und der Viskosität der inneren Phase war es zudem möglich, die Mikrokugeldurchmesser mit Hilfe der Kapillaranzahlberechnungen vorherzusagen. Die Studie zur Wirkstofffreisetzung zeigte keine signifikanten Veränderungen in den Freisetzungsprofilen und des Gehaltes von Naproxen aus Alginat und Alginat-Hyaluronsäure.
Obwohl Alginat als Nahrungsmittelzusatz, als Arzneimittel sowie in biomedizinischen Anwendungen weit verbreitet ist, wurde die Wirkung von Calciumalginat in Form von Aerogel-Partikeln auf Leber und Niere in keiner früheren in-vivo-Studie untersucht. Auch über die Wirkung von Alginat-Aerogelen auf die Darmmikroorganismen, welche für deren Abbau verantwortlich sind, ist wenig bekannt. Daher war ein weiteres Ziel dieser Arbeit, die Wirkung von Calciumalginat-Aerogel auf Niere und Leber zu untersuchen und seine Wirkung auf die Darmflora zu bewerten. In vivo-Tests wurden durchgeführt, um die Wirkung des Calciumalginat-Aerogels als potentiellen Wirkstoffträger im Hinblick auf Leber- und Nierentoxizität sowie auf die Darmmikroorganismen von Wistar-Ratten zu bewerten. Das untersuchte Alginat-Aerogel wurde mit Hilfe der Strahlschneidtechnik in Partikelform gebracht. Die In-vivo-Bewertung der Leber- und Nierentoxizität wurde durch zwei Arten von Experimenten durchgeführt: eine einwöchige Kurzzeitstudie zur subakuten Toxizität und eine zweiwöchige Langzeitstudie zur subakuten Toxizität. Hierbei konnte eine Veränderung der Darmflora durch die Analyse der 16S rRNA-Gensequenzierung festgestellt werden.
Die Ergebnisse der aktuellen Arbeit ergaben, dass weder eine sofortige noch eine verzögerte Nieren- oder Lebertoxizität nach 14 tägiger Verabreichung von 250 mg Tagesdosis eines kalziumvernetzten Alginats im Tierversuch nachgewiesen werden konnte. Dagegen zeigten die Mikroorganismen im Darm unterschiedliche Aktivitäten, welche von irreversibler oder reversibler Abnahme bis zu irreversibler oder reversibler Zunahme der Häufigkeit reichten.

Aerogel particles are highly porous and light-weight powders that can be prepared by replacing the liquid inside a gel matrix with air without collapsing the porous structure of the gel. Usually this liquid extraction is done by using the supercritical fluid technology. The large surface area and the open pore structure, which allow an effective loading and enhanced bioavailability proved aerogels as very promising candidates for drug delivery and other biomedical applications. One of the main goals of the present thesis was to investigate the potential of using alginate and alginate-hyaluronic acid aerogel as a drug carrier, of particular interest as carriers for the pulmonary route. For this purpose, the aerogel particles should have an aerodynamic diameter between 0.5-5 µm.

For the purpose of pulmonary drug delivery, aerogel particles were prepared using the emulsion gelation technique and supercritical CO2 drying. To control the particle size and density of produced particles (that are directly affecting the aerodynamic properties), the stirring speed and the inner phase viscosity were optimized during the emulsification step. Also, the aerodynamic diameters of the prepared particles were mathematically predicted through the resulted values of the density and particle size. Eventually the mathematically predicted aerodynamic diameters were compared with the in vitro aerodynamic diameter results, which were analyzed by the cascade impactor. The final aerogel particles were characterized by Zeta potential, Fourier transform infrared analysis and scanning electron microscopy. Furthermore, the particle density, porosity and Brunauer–Emmett–Teller surface area were analyzed. The prepared aerogel particles were loaded with naproxen drug, and the release behavior was studied.
Predicting, controlling and preparing of Alg and Alg-HA aerogel particles that is suitable for pulmonary drug delivery were successfully achieved using the emulsion gelation technique and supercritical CO2 drying. The prepared Alg-HA aerogel particles met the requirement of the pulmonary drug carrier in term of aerodynamic diameter values in the range of 0.5 - 5 µm. In addition to the possibility for adjusting the microsphere diameters by controlling the emulsification rate and the inner phase viscosity, it was also possible to predict the microsphere diameters using the capillary number calculations. The drug release study revealed no significant changes in the release profiles and in the extent of naproxen from alginate and alginate-hyaluronic acid.
Although Alginate has been widely used in food products and as pharmaceutical as well as in biomedical applications, no previous in vivo studies have examined the effect of calcium alginate in the form of aerogel on the liver and kidney. Also, little is known about its effect on gut microbiota that is responsible for its degradation. Thus, another aim of this thesis was to the explore the effect of calcium alginate aerogel on the kidney and liver, and to assess its effect on the intestinal microbial community. The in vivo tests were conducted to evaluate the effect of the calcium alginate aerogel as a potential drug carrier, on the liver and kidney toxicity as well as on the gut microbiota of Wistar rats. The studied alginate aerogel was prepared as particles using the jet cutting technique. The in vivo liver and kidney toxicity evaluation was performed by two types of experiments; short term subacute toxicity study, which lasted for one week and long-term subacute toxicity study, which lasted for two weeks. While the shift in gut microbiota was obtained by analyzing the 16S rRNA gene sequencing.
The results of the current thesis revealed that neither immediate nor delayed renal or liver toxicity were identified when calcium-crosslinked alginate aerogel is given to the Wistar rats for 14 days with a daily dose of 250 mg. While the gut microbiota showed different behaviors ranging from irreversible or reversible decrease to irreversible or reversible increase in the abundance.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8463
URN: urn:nbn:de:gbv:18-106003
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Leopold, Claudia S. (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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