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Titel: The role of maternal microchimerism and prenatal stress for perinatal brain development and cognition
Sonstige Titel: Die Rolle von mütterlichem Mikrochimärismus und pränatalem Stress für die perinatale Gehirnentwicklung und Kognition
Sprache: Englisch
Autor*in: Schepanski, Steven
Schlagwörter: Mütterlicher Mikrochimärismus; Gehirnentwicklung; Pränataler Stress; Maternal microchimerism; brain development; prenatal stress
GND-Schlagwörter: Neuroimmunologie; Neurowissenschaften
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-08-12
Zusammenfassung: 
Epidemiologische Untersuchungen zeigen, dass frühkindliche prä- und postnatale Lebensereignisse prädiktiv für bestimmte Krankheitsbilder sind. Mütterliche Einflussfaktoren, die während der Schwangerschaft auf die Nachkommen übertragen werden, wie Stresshormone und Zytokine spielen dabei eine fundamentale Rolle, die eine gravierende Beeinträchtigung auf die Entwicklung des Immun- und Nervensystems haben und somit die Wahrscheinlichkeit einer emotionalen sowie kognitiven Leistungseinbuße erhöhen. Der mütterliche Mikrochimärismus (MMc) stellt dabei einen bisher nicht untersuchten Ansatz dar, der die Entwicklung psychiatrischer und neurologischer Erkrankungen beeinflussen könnte. MMc beschreibt die Anwesenheit einer geringen Anzahl mütterlichen Zellen im fötalen Gewebe, ein Phänomen, das sich während der Schwangerschaft etabliert und bis ins menschliche und murine Erwachsenenalter erhalten bleibt. Die vorliegende Arbeit untersucht den Zusammenhang von MMc und fötaler Gehirnentwicklung sowie damit in Verbindung stehenden neuronalen Vernetzungen und kognitiv-behavioralen Veränderungen im späteren Leben. Es gelten dabei zelluläre und molekulare Mediatoren zwischen einer Übertragung von MMc ins fötale Gehirn und dem veränderten postnatalen Zustand zu finden sowie ein möglicher Einfluss von mütterlichem Stress und dem MMc. Mit diesem Ziel wurde ein bereits bestehendes Mausmodell zur Identifikation von schwangerschaftsassoziiertem Mikrochimärismus weiterentwickelt, sodass die Anzahl der zu übertragenden Zellen modulierbar ist. Rag2-/-gc-/- C57BL/6 (CD45.2, H-2b/b) weibliche Mäuse wurden mit Balb/c (CD45.1, H-2d/d) Männchen verpaart. Mittels Durchflusszytometrie können dann die Zellen der Nachkommen durch ihre heterozygote Expression elterlicher Marker (CD45.2.1, H-2b/d) quantifiziert werden. Mütterliche Zellen dann dementsprechend durch CD45.2+/CD45.1neg und H-2b/b/H-2d/dneg. Um genetisch identische Nachkommen als Kontrolltiere zu haben, wird die umgekehrte Verpaarung durchgeführt. Die Immunkompression der Rag2-/-gc-/- C57BL/6 Muttertiere verhindert die Übertragung der fehlenden Immunzellen. In einem zweiten Mausmodell, in dem reguläre C57BL/6 Weibchen mit Balb/c Männchen verpaart werden, wird die schwangere Maus an Schwangerschaftstagen 10.5, 12.5 und 14.5 dem auditorischen Stress ausgesetzt.
Die Verpaarungskombination generiert MMclow Nachkommen, die sowohl an E18.5 als auch an P8, signifikant weniger MMc im Gehirn besitzen als die Kontrolltiere MMcpos. Der Großteil der sich im Gehirn befindlichen MMc akquiriert im Verlauf der ersten postnatalen Woche einen deutlichen Mikroglia Phänotypen, wobei auch T und B Zellen vorhanden sind. Gleichzeitig zeigen die MMclow Tiere jedoch eine signifikante höhere Anzahl von Mikrogliazellen im E18.5 Gehirn. Immunohistologische Untersuchungen an P8 zeigen, dass weiterhin die Funktionalität der Mikrogliazellen erhöht ist, weil sie in MMclow Nachkommen vermehrt synaptische Vesikel abbauen im Vergleich zu MMcpos Tieren. Diese Veränderungen der synaptischen Verbindungen führten zu einer Verschlechterung der oszillatorischen Aktivität (4-100 Hz) in zwei Gehirnbereichen (PFC und HP), die in ihrer Interaktion mit kognitiven Prozessen assoziiert sind. MMclow Nachkommen zeigten ebenfalls schlechtere Ergebnisse in der Fähigkeit der Ultraschall Kommunikation. Eine Wiederstellung der Immunkompetenz der immunkomprimierten Mütter in der Schwangerschaft stellte zum Großteil die Verschlechterungen in den sog. MMclow+AT Nachkommen wieder her. Weiterhin erhöht die pränatale Stressexposition der Mäuse die Übertragung von MMc ins fetale Gehirn, da an P8 signifikant mehr MMc, im Vergleich zu ungestörten Kontrolltieren, gezeigt wurde. Diese Erhöhung kommt durch mehr Zellen in weiblichen und nicht männlichen Nachkommen zustande und zeigt eine Vermehrung des Mikroglia Phänotypen. Weiterhin sind zeitgleich die Mikroglia Zellen der Nachkommen sowohl in Männchen als auch in Weibchen erhöht. Diese Arbeit zeigt, dass die Übertragung der MMc ins fetale Gehirn während der Schwangerschaft stattfindet. Diese Zellen differenzieren sich nach der Geburt in hauptsächlich Makrophagen des Zentralen Nervensystems und spielen eine zentrale Rolle in der Gestaltung der neuronalen Verbindung. Ungünstige Einflüsse während der Schwangerschaft, z.B. Stress, hat das Potential die Phänotypen dieser Zellen und gleichzeitig die Vulnerabilität Krankheiten gegenüber zu verändern.

Epidemiological studies show that early childhood pre- and postnatal life events are predictive of certain disorders. Maternal vertically transferred markers, such as stress hormones and cytokines, play a fundamental role in affecting the development of the immune and nervous system. Those changes then increase the likelihood of emotional and cognitive impairments. Until know, maternal microchimeric cells (MMc) are a potential mechanism in the development of psychiatric and neurological diseases. Hereby, maternal microchimerism describes the presence of a small number of maternal cells in the fetal tissue, a phenomenon that takes place during pregnancy and persists into human and murine adulthood. The present thesis examines the link between MMc and fetal brain development as well as related ontogeny of neuronal networks and cognitive-behavioral changes in later life. The aim was to identify cellular and molecular mediators between a transfer of MMc to the fetal brain and postnatal cognitive changes as well as a possible influence of maternal stress.
With this aim, an existing mouse model for the identification of pregnancy-induced MMc was enhanced, so that the number of cells to be transferred can be modulated. Rag2-/-gc-/- C57BL/6 (CD45.2, H-2b/b) female mice were mated with Balb/c (CD45.1, H-2d/d) males. The offspring’s cells can then be quantified by flow cytometry through their heterozygous expression of parental markers (CD45.2.1, H-2b/d). Accordingly, maternal cells can be identified by CD45.2/CD45.1neg and H-2b/b/H-2d/dneg. In order to generate genetically identical offspring as control animals, the vice versa mating was used. The lack of T-, B-, and NK-cells in Rag2-/-gc-/- C57BL/6 dams prevents the transmission of the missing immune cells. In a second mouse model, regular C57BL/6 females were mated to Balb/c males, and the pregnant mouse was exposed to auditory stress on pregnancy days 10.5, 12.5 and 14.5. The first mating combination generates MMclow offspring, which have significantly less MMc in the brain at E18.5 and at P8 than the control animals MMcpos. The majority of the MMc in the brain acquire a distinct microglia phenotype in the course of the first postnatal week, with T and B cells also being present. At the same time, however, the MMclow animals show a significantly higher number of microglial cells in the E18.5 brain. Immunohistological studies on P8 show that the functional activity of the microglial cells is higher because they increasingly engulf synaptic vesicles in MMclow HP and PFC compared to MMcpos. These changes in synaptic connections led to a deterioration in oscillatory activity (4-100 Hz) in two brain areas (PFC and HP), which are associated with cognitive processes. MMclow offspring also showed poorer performance in ultrasonic vocalization. Restoring the immunocompetence of immunocompromised mothers during pregnancy largely restored the deterioration in the so-called MMclow+AT offspring. Furthermore, the prenatal stress exposure of the mice increases the transfer of MMc to the fetal brain, since significantly more MMc was shown at P8 compared to undisturbed control animals. This increase is due to more cells in female and non-male offspring and shows an increase in the microglia phenotype. Furthermore, the microglia cells of the offspring are increased in both males and females. This work shows that the transfer of the MMc into the fetal brain takes place during pregnancy. After birth, these cells differentiate into mainly macrophages of the central nervous system and play a central role in the design of the neuronal connection. Adverse influences during pregnancy, e.g. stress has the potential to change the phenotypes of these cells and, at the same time, the vulnerability to diseases.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8495
URN: urn:nbn:de:gbv:18-106719
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Arck, Petra (Prof. Dr. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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