Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Renal proximal tubular epithelial cells exert immunomodulatory function by driving inflammatory CD4+ T cell responses
Sonstige Titel: Renale proximale Tubulusepithelzellen üben durch Auslösen von inflammatorischen T-Zell-Antworten eine immunmodulatorische Funktion aus
Sprache: Englisch
Autor*in: Breda, Philippe Christophe
Schlagwörter: antigen presentation; CD4+ T cell stimulation; crescentic glomerulonephritis; proximal tubular epithelial cells
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-09-03
Zusammenfassung: 
In immune-mediated glomerular diseases like crescentic glomerulonephritis (cGN), inflammatory CD4+ T cells accumulate within the tubulointerstitial compartment in close contact to proximal and distal tubular epithelial cells and drive renal inflammation and tissue damage. However, whether renal epithelial cell populations play a role in the pathogenesis of cGN by modulating CD4+ T-cell responses is less clear. In this study, we aim at investigating the potential of renal epithelial cells to function as antigen-presenting cells (APCs) thereby stimulating CD4+ T-cell responses. By using a FACS-based protocol that allowed comparative analysis of cortical epithelial cell populations, we showed that particularly proximal tubular epithelial cells (PTECs) expressed molecules linked with APC function including MHCII, CD74, CD80, and CD86 in homeostasis and nephrotoxic nephritis, a murine model of cGN. Protein expression was visualized on PTEC single cell level by imaging flow cytometry (ImageStream®). Interestingly, we found an inflammation-dependent regulation of epithelial-expressed CD74, CD80, and CD86 while MHCII expression was not altered. Antigen-specific stimulation of CD4+ T cells by PTECs in vitro supported CD4+ T-cell survival and induced CD4+ T-cell activation, proliferation, and inflammatory cytokine production. In patients with ANCA-associated GN, MHCII and CD74 were expressed by both proximal and distal tubules whereas CD86 was predominantly expressed by proximal tubules. Thus, particularly PTECs have the potential to induce an inflammatory phenotype in CD4+ T cells in vitro, which might also play a role in the pathology of immune-mediated kidney disease.

Bei immunvermittelten glomerulären Erkrankungen bzw. Krankheitsverläufen, wie beispielsweise der rapid-progressiven Glomerulonephritis (RPGN), akkumulieren CD4+ T-Zellen im Tubulointerstitium in engem Kontakt zu proximalen und distalen Tubulusepithelzellen und vermitteln Nierenentzündung und Gewebeschädigung. Dennoch ist noch weitgehend unklar, ob renale Epithelzellen die Pathogenese der RPGN durch Modulation der CD4+ T-Zell-Immunantwort beeinflussen. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, zu untersuchen, ob renale Tubulusepithelzellen als antigenpräsentierende Zellen (APCs) fungieren und inwiefern sie eine CD4+ T-Zell-Immunantwort hervorrufen können. Durch Etablierung einer FACS-basierten Isolationsmethode konnten wir verschiedene renale Epithelzellpopulationen sortieren und zeigen, dass insbesondere proximale Tubulusepithelzellen (PTECs) Moleküle exprimieren, die mit der Funktion von APCs assoziiert sind, wie beispielsweise MHCII, CD74, CD80 und CD86. Dies konnte sowohl in Zellen aus naiven Mäusen, als auch in Mäusen mit nephrotoxischer Nephritis (NTN), einem Mausmodell für die RPGN, gezeigt werden. Die Proteinexpression dieser Moleküle konnten wir in PTECs auf Einzelzellebene durch die Nutzung von bildgebender Durchflusszytometrie (ImageStream®) darstellen. Interessanterweise konnten wir in den Epithelzellen eine entzündungsabhängige Regulation von CD74, CD80 und CD86, jedoch keine Regulation von MHCII nachweisen. Die antigenspezifische Stimulation von CD4+ T-Zellen in vitro durch PTECs förderte das Überleben von CD4+ T-Zellen und induzierte deren Aktivierung, Proliferation und die Produktion inflammatorischer Zytokine. Bei Patienten mit ANCA-assoziierten Glomerulonephritiden konnten wir die Expression von MHCII und CD74 sowohl in proximalen als auch in distalen Tubulusepithelzellen nachweisen, während CD86 hauptsächlich von proximalen Tubulusepithelzellen exprimiert wurde. Demzufolge haben vor allem PTECs die Fähigkeit, in vitro einen inflammatorischen Phänotyp in CD4+ T-Zellen zu induzieren und ihnen könnte daher eine Rolle in der Pathogenese immunvermittelter Nierenerkrankungen zuteilwerden.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8509
URN: urn:nbn:de:gbv:18-107097
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Tiegs, Gisa (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation.pdf3.88 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

22
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021

Download(s)

59
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 14.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe