Mütterliche und kindliche Einflussfaktoren auf erhöhte Werte von Interleukin-6 und C-reaktivem Protein im Nabelschnurblut von Neugeborenen

Abstract

Die early-onset Neugeborenensepsis (EONS) ist eine schwere Infektionserkrankung, die innerhalb der ersten Lebenstage auftritt und eine erhebliche Komplikationsrate aufweist. Unbehandelt geht sie mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Eine frühe und umfassende Therapie ist daher von größter Priorität. Die Diagnosestellung ist jedoch aufgrund von anfangs oft fehlender Klinik vor allem beim Frühgeborenen schwierig, weswegen man auf einen oder mehrere, möglichst aussagekräftige Laborparameter angewiesen ist. Hier haben sich nach heutigem Stand die Kombination aus IL-6 und CRP durchgesetzt. Allerdings kommt es infolge der nicht optimalen Sensitivitäts- und Spezifitäts-Werte regelmäßig zu falsch-positiven Ergebnissen. Dies bedeutet, dass wiederholt bei gesunden Neugeborenen eine Antibiotikatherapie aufgrund von IL-6 oder CRP-Erhöhungen eingeleitet wird. In dieser Arbeit wurde untersucht, welche mütterlichen oder kindlichen Faktoren bei gesunden Neugeborenen zu einem IL-6 oder CRP-Anstieg führen können und um mit Hilfe dieser Erkenntnisse die Spezifität in der Diagnose der EONS zu verbessern. Wir bestimmten aus venösem Nabelschnurblut von 500 Neugeborenen sowie venösem Blut von 69 Neugeborenen IL-6, CRP und ein Differenzialblutbild. Zudem wurden kindliche und mütterliche Daten prä- und peripartal sowie postnatal erhoben, die mittels statistischer Analysen auf eine Korrelation mit IL-6 oder CRP getestet wurden. Zudem verglichen wir die gesunden Neugeborenen mit IL-6-Erhöhung mit den kranken Neugeborenen. Bei 4,6% der gesunden Neugeborenen zeigte sich eine IL-6-Erhöhung. Ein CRP-Anstieg war hingegen nur bei 0,3% der Studienteilnehmer zu verzeichnen. Bei insgesamt zehn Faktoren konnte ein signifikanter Zusammenhang mit einer IL-6-Erhöhung festgestellt werden. Dazu gehören ein pathologisches CTG, trübes Fruchtwasser, durchgeführte Lungenreifeprophylaxe, niedriges Gestationsalter, niedriger APGAR, niedriges Geburtsgewicht, erhöhte maternale Leukozytenzahl, hohe oder niedrige kindliche Thrombozytenzahl, erhöhter I/T-Quotient und ein erhöhter Anteil an unreifen neutrophilen Granulozyten. Es zeigte sich, dass bei niedrigen IL-6 Werten häufig keiner (71,6%) oder nur einer der Faktoren (28,4%) vorlag. Als Ursache hierfür ergaben sich Stress unter Geburt, eine Übertragung mütterlicher Infektionsparameter auf den Fetus oder eine subklinische fetale Infektion. Beim Vergleich zwischen gesunden Neugeborenen mit IL-6-Erhöhung mit den kranken Neugeborenen zeigten sich signifikante Unterschiede, bei der Anzahl der Neutrophilen, dem Anteil der segmentkernigen Neutrophilen und der Leukozytenzahl, aber auch bei der mütterlichen Maximaltempertatur 24 Stunden vor Entbindung. Weitere Faktoren zeigten zwar keine signifikanten Unterschiede jedoch konnten im Boxplot-Vergleich Unterschiede dargestellt werden. Insgesamt weisen die Studienergebnisse darauf hin, dass ein beträchtlicher Teil klinisch gesunder Neugeborener einer intrauterinen Entzündung ausgesetzt ist, die zu einer kindlichen IL-6-Erhöhung führen kann.

Early-onset neonatal sepsis is a severe infectious disease with a high rate of complication that occurs within the first few days of life. Without therapy, morbidity and mortality are increased. Therefore an early and comprehensive therapy has significant priority. The diagnostic confirmation is difficult regarding minor initial symptoms, especially in preterm infants. Thus significant lab parameters are required. In daily clinical practice, a combination of IL-6 and CRP proves to be convenient. As a result of non-optimal sensitivity and specificity, there are continually false-positive results. This implies unnecessary antibiotic treatments for healthy infants with elevated IL-6 or CRP levels. In this clinical study, we investigated whether there are promotive factors for the elevation of IL-6 and CRP in healthy neonates to improve the specificity of the EONS diagnostic. We took 500 samples of venous cord-blood and 69 venous blood samples to analyse the IL-6 and CRP levels as well as a differential blood count. Also, we statistically correlated them with numerous peripartum and postnatal data. Furthermore, we compared the group of healthy neonates with an IL-6 elevation with a group of infected neonates. 4.6% of the healthy neonates showed an IL-6 elevation. CRP levels only rose in 0.3% of neonates. Ten factors shows a significant effect on IL-6. Those are pathological CTG, meconium-stained amniotic fluid, an antenatal corticosteroid therapy, early gestational age, low APGAR score, low birth weight, increased maternal white blood cells, platelets, high I/T-quotient and immature neutrophil granulocytes. In patients with low IL-6 values, none (71.6%) or only one (28.4%) of those factors are represented. This might be caused by stress-induced elevation of IL-6, transmission maternal infection parameters to the fetus, or subclinical fetal infection. A comparison of healthy and infected neonates showed significant changes in various blood values (count of neutrophils, percentage of segmented neutrophil granulocytes, and count of white blood cells) but also of the maximal maternal temperature within 24 hours before delivery. Although most of the factors did not significantly differ, the boxplot analysis revealed patterns of change. The study results suggest that a considerable part of healthy neonates are exposed to an intrauterine inflammation, which may lead to an elevation of fetal IL-6.