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Titel: Prenylation of Tryptophan Derivatives for the Synthesis of Biologically Active Indole Alkaloid Natural Products
Sonstige Titel: Prenylierung von Tryptophan-Derivaten zur Synthese biologisch aktiver Indolalkaloid-Naturstoffe
Sprache: Englisch
Autor*in: Michaelis, Carina Susanne
Schlagwörter: Hexahydropyrroloindol; Fructigenin; Brevicompanin; Notoamid
GND-Schlagwörter: Indolalkaloide; Naturstoff; Prenylgruppe
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-09-25
Zusammenfassung: 
Reverse prenylated indole alkaloid natural products are an interesting class of substances due to their variety of biological activities, such as cytotoxicity, mycotoxicity or plant growing inhibitory activity. Their synthesis has been of interest for many years now; however, the need for a diastereoselective introduction of a reverse prenyl group and further conversion of these complex molecules often presents a challenging task. In the first part of this thesis, the iridium catalysed reverse prenylation reaction developed by Stark et al. was employed to establish a new and uniform pathway for the synthesis of derivatives of reverse prenylated hexahydropyrrolo[2,3-b]indole natural products. Studies of a C-alkylation reaction on the common precursor of these natural products gave eight single al-kylated derivatives in moderate to good yields. Due to issues with the deprotection of the PMB- and, later, the DMB-protecting groups the target natural products fructigenine A and brevicompanine E were only produced in their N-protected form. However, the general applicability of this reaction sequence, which allows a more biomimetic access to this class of natural products, was demonstrated starting from L-tryptophan. During the study of the alkylation reactions on reverse prenylated hexahydropyrrolo[2,3-b]indole compounds, the reverse prenylated compounds containing the endo-structures unexpectedly inverted during the alkylation reaction. This was due to the deprotonation under basic conditions and the conversion of the molecule to the thermodynamically more favoured exo-isomer taking place faster than the deprotonation and subsequent alkylation of the methylene group of the DKP-ring. In further studies, this was shown to occur with both the L- and D-amino acid derivatives, as well as with substoichiometric quantities of base. In the second part of this thesis, the synthesis of two notoamide derivatives was achieved by the prevention of an N-nucleophilic attack of the nitrogen atom of the amino group during the prenylation reaction. This was followed by the use of an external O-nucleophile in a one-pot prenylation and subsequent oxidation reaction on a protected L-tryptophan derivative. This synthesis was performed with good yields of up to 15% over six steps and demonstrates the potentially broad use of the established iridium catalysed reverse prenylation reaction for the synthesis of prenylated indole alkaloid natural products.

Die Naturstoffe der Klasse der invers prenylierten Indolalkaloide sind sehr interessant, da sie eine Reihe von biologischen Aktivitäten aufweisen, wie Zytotoxizität, Mykotoxizität oder wachstumshemmende Eigenschaften bei Pflanzen. Ihre Synthese ist deshalb schon seit einigen Jahren von großem Interesse, aber die Notwendigkeit einer diastereoselektiven Einführung der inversen Prenyl-Gruppe und die weitere Modifizierung dieser komplexen Moleküle stellt sich oft als eine herausfordernde Aufgabe heraus.
In dem ersten Teil dieser Arbeit wird die von Stark et al. entwickelte Iridium-katalysierte inverse Prenylierungsreaktion angewendet, um einen neuen und einheitlichen Syntheseweg für die Darstellung von invers prenylierten Hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-Naturstoff-Derivaten zu entwickeln. Untersuchungen der C-Alkylierungsreaktion der gemeinsamen Vorstufe dieser Naturstoffe hat zu acht einfach alkylierten Substraten in moderaten bis guten Ausbeuten geführt. Aufgrund von Schwierigkeiten bei der Entschützung der PMB- und später auch der DMB Schutzgruppen konnten die Naturstoffe Fructigenin A und Brevicompanin E jeweils nur in ihrer N-geschützten Form erhalten werden. Nichtsdestotrotz konnte die generelle Anwendbarkeit dieser Synthesestrategie, ausgehend von L-Tryptophan, gezeigt werden, was einen Zugang zu diesen Naturstoffen eröffnet, der Nahe dem der Biosynthese liegt. Während der Untersuchung der Alkylierungsreaktionen an invers prenylierten Hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-Substraten wurde eine interessante Entdeckung gemacht. Die invers prenylierten Verbindungen, die eine endo-Struktur aufwiesen, sind während der Alkylierungsreaktion invertiert. Die Deprotonierung durch die Base und die Umwandlung des Moleküls in die begünstigte exo-Struktur verlief schneller als die Deprotonierung und anschließende Alkylierung der Methylengruppe des Diketopiperazinrings. Weitere Studien konnten zeigen, dass dies sowohl bei Derivaten der jeweiligen L- und D-Aminosäure sowie bei der Zugabe von katalytischen Mengen der Base stattfand. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden zwei Derivate der Notoamide, durch das Verhindern des N-nucleophilen Angriffs des Stickstoffs der Aminogruppe während der Prenylierungsreaktion und der anschließenden Verwendung eines externen O-Nucleophils, in einer Ein-Topf Prenylierungs- und nachfolgenden Oxidationsreaktion an einem geschützten Derivat des L-Tryptophans, dargestellt. Dies konnte mit guten Ausbeuten von bis zu 15% über sechs Schritte erzielt werden und zeigt die potentiell breite Anwendbarkeit der zuvor etablierten Iridium-katalysierten inversen Prenylierungsreaktion in der Synthese von Indolalkaloid-Naturstoffen.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8696
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-86518
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Stark, Christian B. W.
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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