Titel: Auswirkungen von Mukopolysaccharidose Typ VI und dessen Therapie mit Enzymersatz auf das kraniofaziale System: eine Studie im Mausmodell
Sprache: Deutsch
Autor*in: Nagpal, Rohit
Schlagwörter: Mukopolysaccharidose Typ 6; Kiefergelenk; Zahn; Knochen; Arylsulfatase B; Enzymersatztherapie
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-12-07
Zusammenfassung: 
Mukopolysaccharidose VI ist eine erbliche, lysosomale Speicherkrankheit, die durch die fehlende Funktion des Enzyms Arylsulfatase B (ARSB) gekennzeichnet ist. Da ARSB für die Aufspaltung von Glykosaminoglykanen (GAG) im Lysosom verantwortlich ist, häufen sich diese im Gewebe an. Im kraniofazialen Bereich führt dies unter anderem zu vergröberten Gesichtszügen, einer Makroglossie, retinierten und verlagerten Zähnen und einer Hypoplasie des Kiefergelenks. Als Therapie ist eine Enzymersatztherapie (ERT) mit rhARSB möglich.
Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt von MPS VI und der ERT auf kraniofaziale Strukturen im Mausmodell zu erforschen. Es wurden 12 und 24 Wochen alte Wildtyp- und Arsb-defiziente Mäuse (Arsb m/m) vergleichend untersucht. Darüber hinaus wurden 24 Wochen alte Arsb-defiziente Mäuse analysiert, die ab dem Alter von 4 bzw. 12 Wochen eine Enzymersatztherapie mit rhARSB erhielten. Mittels Micro-Computer-Tomographie, Kontaktröntgen und Histologie konnte gezeigt werden, dass die Schädel von Arsbm/m-Mäusen an Muskelansatzflächen Knochenexostosen aufwiesen. Diese waren bei Arsb m/m-Mäusen mit früher ERT weniger stark ausgeprägt. Außerdem konnte bei Arsb m/m-Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen ein stark erhöhter alveolärer Knochenverlust festgestellt werden. Während eine späte ERT (ab 12. Woche) bei Arsbm/m-Mäusen diesbezüglich keinen protektiven Effekt besaß, führte eine frühe ERT (ab 4. Woche) zu einer vollständigen Normalisierung des Alveolarknochenverlaufs. Das Kiefergelenk von Arsb m/m-Mäusen war unregelmäßig geformt und wies eine poröse Oberfläche auf. Ein früher Beginn der ERT führte hier ebenfalls zu einer physiologischen Gelenkmorphologie. Histologisch waren bei Arsb m/m-Mäusen hypertrophe Knorpelzellen zu beobachten, wodurch die normale Schichtung des Knorpels verloren ging. Hier konnte ebenfalls nur durch die frühe ERT eine deutliche Verbesserungen erzielt werden.
Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass bei Arsb m/m-Mäusen eine frühe ERT die besten Effekte auf Zähne, Knochen und Kiefergelenk erzielt. Da das MPS VI-Mausmodell in dieser Arbeit eine insgesamt hohe Ähnlichkeit zu den klinischen Befunden bei MPS VI-Patienten aufweist, sollte bei Patienten mit MPS VI auch hinsichtlich der dentalen und kraniofazialen Ausprägung der Erkrankung ein möglichst früher Beginn der Enzymersatztherapie diskutiert werden.

Mucopolysaccharidosis VI (MPS VI) is a hereditary lysosomal storage disease caused by a lack of the enzyme Arylsulfatase B (ARSB). Since ARSB is responsible for the breakdown of glycosaminoglycans (GAGs) in the lysosome, non-degraded GAGs accumulate in MPS VI in almost all tissues and organs. Craniofacial symptoms of MPS VI are coarsened facial features, macroglossia, retained teeth, and hypoplasia of the temporomandibular joint. MPS VI patients are nowadays more and more treated with enzyme replacement therapy (ERT).
The aim of this study was to investigate the effects of MPS VI and ERT on craniofacial structures in the mouse model. 12 and 24 weeks old wild-type (Arsb +/+) and Arsb-deficient mice (Arsb m/m) were analyzed. Additionally, Arsb-deficient mice (Arsb m/m) treated with ERT, starting at the age of 4 and 12 weeks, were included in this study. Teeth, jaw, and temporomandibular joint were examined using micro-computed tomography, contact radiography and histology. These analyses revealed that skulls of Arsb m/m-mice are characterized by bone exostoses, which may be responsible for the phenotypic characteristic coarse facial features. These exostoses were less pronounced in Arsb m/m-mice with early ERT. In addition, Arsb m/m-mice displayed a severe alveolar bone loss compared to wild-type mice. While ERT, starting from 12 weeks of age, could not rescue this alveolar bone loss, we observed that early ERT (4-24 weeks) in Arsb m/m-mice resulted in physiological bone levels with no aleveolar bone loss. The temporomandibular joint of Arsb m/m-mice was irregularly deformed and characterized by a porous articular surface. Here, early ERT led to a physiological joint morphology. Histologically, hypertrophic cells and reduced levels of proteoglycans in cartilage were observed in Arsb m/m-mice, as well as a loss of physiological layering of cartilage. Again, only an early ERT could achieve clear improvements.
In summary, the results of this work demonstrate that an early ERT of Arsb m/m-mice achieves the best therapeutic effects for the development of tooth, bone, and temporomandibular joint. Since the MPS VI mouse model in this study broadly resembled clinical findings in MPS VI patients, our results suggest that enzyme replacement therapy should be initiated as early as possible in these patients.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8754
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-89256
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Schinke, Thorsten
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation Rohit Nagpal.pdf3.52 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Info

Seitenansichten

102
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 21.04.2021

Download(s)

75
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 21.04.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe