Titel: Charakterisierung koinhibitorischer Moleküle und deren Einfluss auf die CD8+ T-Zell-vermittelte Immunantwort in der experimentellen Infektion mit Trypanosoma cruzi
Sonstige Titel: Characterization of co-inhibitory molecules and their impact on CD8+ T cell-mediated immune response in experimental Trypanosoma cruzi infection
Caracterización de las moléculas coinhibidoras y su influencia en la respuesta inmune mediada por las células T CD8+ en la infección experimental con Trypanosoma cruzi
Sprache: Deutsch
Autor*in: Grote-Gálvez, Rosa Isela
Schlagwörter: Chagas; Trypanosoma cruzi; PD-1; Tim-3; immune checkpoints; TOX
Erscheinungsdatum: 2020-10
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-12-18
Zusammenfassung: 
Die Infektion mit Trypanosoma cruzi und die daraus resultierende Chagas-Krankheit ist die wichtigste vernachlässigte Zoonose in Lateinamerika. Obwohl diese Infektion in der akuten Phase keine spezifischen Symptome zeigt, kann die Chagas-Krankheit mit kardialen und/oder gastrointestinalen Manifestationen tödlich verlaufen. CD8+ T-Zellen sind aufgrund ihrer antigenspezifischen Zytotoxizität die wichtigsten Immunmediatoren für der Kontrolle einer Infektion mit T. cruzi. Obwohl die
CD8+ T-Zellen hochwirksam sind, gelingt es ihnen nicht, alle Parasiten vollständig zu eliminieren. Daher war es Ziel der Arbeit zu zeigen, wie die Funktion von CD8+ T-Zellen durch die Expression von koinhibitorischen Molekülen während der verschiedenen Stadien dieser Infektion beeinflusst wird. Dafür wurde in einem neu etablierten Mausmodell mittels Multicolor Durchflusszytometrie untersucht, ob CD8+ T-Zellen koinhibitorische Moleküle in dieser Infektion exprimieren und ob sie dadurch in ihrer Funktion beeinflusst werden. Während der akuten Phase der Infektion wird das T- Zellkompartiment durch die transiente Induktion von koinhibitorischen Molekülen reguliert. Es wurde hierbei ein hoher Prozentsatz an CD8+ Tim-3+ T-Zellen identifiziert. Mit verschiedenen therapeutischen Interventionsstrategien durch blockierende Antikörper gegen Tim-3 konnte eine verstärkte Eliminierung parasitärer Reservoire erzielt werden. Während der frühen chronischen Phase der Infektion exprimierten CD8+ T-Zellen keine koinhibitorischen Rezeptoren. Allerdings führte die langanhaltende chronische Infektion zu dysfunktionalen CD8+ T-Zellen, welche durch eine hohe Expression des koinhibitorischen Rezeptors PD-1 gekennzeichnet waren. Diese T-Zellen ko-exprimierten den Transkriptionsfaktor TOX. Dieser spielt bei der Bildung erschöpfter CD8+ T-Zellen und bei der Aufrechterhaltung des erschöpften Phänotyps eine entscheidende Rolle. Obwohl ein stark fortschreitender Entzündungsprozess zu beobachten war, zeigte das im Rahmen diese Arbeit erprobte Modell keine Herzerkrankung. Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass im Zusammenhang mit einer akuten Infektion die Stärke der CD8+ T-Zellantwort nicht durch die Blockade von koinhibitorischen Rezeptoren wie Tim-3 gesteigert werden kann. Im Gegenteil dazu führt eine persistierende chronische Infektion im Muskel zu einer permanenten T- Zellaktivierung, was eine Anhäufung von erschöpften T-Zellen mit angepasster Funktionalität bedingt. Dies spiegelt möglicherweise die Notwendigkeit des Wirtsimmunsystems wider, sich an den Zustand der chronischen T-Zellaktivierung anzupassen, um so den Schaden zu minimieren und gleichzeitig die Kontrolle des Erregers sicher zu stellen. Daher besteht nach wie vor eine dringende Notwendigkeit, die Regulationsprozesse der zellulären Immunität gegen T. cruzi besser zu verstehen, um neue therapeutische Strategien entwickeln zu können.

Infection with Trypanosoma cruzi and the resulting Chagas disease remains the most important neglected zoonosis in Latin America. Although this infection does not lead to specific symptoms in the acute phase, Chagas disease with its cardiac and/or gastrointestinal manifestations can lead to death. CD8+ T cells are essential immune mediators in the control of infection with T. cruzi due to their antigen-specific cytotoxic capacity. Although highly effective, they do not succeed in completely eliminating all parasites. How the function of CD8+ T cells is affected by the expression of coinhibitory molecules during the different stages of this infection was our research aim. Here we describe how T cells and their function are influenced by coinhibitory molecules during the different stages of T. cruzi infection in mice. During the acute infection of mice, the T cell compartment is modulated by transient induction of coinhibitory receptors. A high percentage of CD8+ Tim-3+ T cells was identified. Using different therapeutic intervention strategies with blocking antibodies against Tim-3, only an amplifying effect on the elimination of parasitic reservoirs could be achieved. During the early chronic phase of infection, CD8+ T cells did not express coinhibitory receptors, but the long-lasting chronic infection gave rise to dysfunctional CD8+ T cells, which were marked by high expression of the coinhibitory receptor PD-1. These T cells also co-expressed the transcription factor TOX, which plays a crucial role in the generation of exhausted CD8+ T cells and in the maintenance of the exhausted phenotype. Although we monitored a strong ongoing inflammatory process, our model did not show heart disease. Taken together, we show evidence that in the context of acute infection, the magnitude of CD8+ T cell response is strong enough and cannot be increased by targeting coinhibitory receptors like Tim-3. In contrast, persistent long-lasting chronic infection maintains long-lasting T cell effector activity and this leads to accumulation of exhausted T cells with adequate functionality located at the tissue of persistence. This may reflect the need of the host immune system to adapt to the state of chronic T cell activation by minimizing damage while ensuring pathogen control. Therefore, there is still an urgent need to better understand the regulation processes of cellular immunity against T. cruzi. in order to develop new therapeutic strategies.

La infección con Trypanosoma cruzi es la causa de el mal de Chagas y esta sigue siendo la zoonosis desatendida más importante de América Latina. Aunque esta infección no provoca síntomas específicos en la fase aguda, el mal de Chagas, con sus manifestaciones cardíacas y/o gastrointestinales, puede provocar la muerte. Los línfocitos T CD8+ son mediadores inmunológicos esenciales en el control de la infección conT. cruzi debido a su capacidad citotóxica específica. Aunque estas células son muy eficaces, no consiguen eliminar completamente todos los parásitos. El objetivo de nuestra investigación fue determinar cómo la función de estos línfocitos citotoxicos T CD8+ se ve afectada por la expresión de moléculas coinhibidoras durante las diferentes etapas de la infección. Aquí describimos cómo las células T CD8+ y su función se ven influenciadas por las moléculas coinhibidoras durante las diferentes etapas de la infección con T. cruzi en un modelo animal. Durante la infección aguda de los ratones, el compartimento de las células T es modulado por la inducción transitoria de los receptores coinhibitorios. Se identificó un alto porcentaje de células T CD8+ Tim-3+. Utilizando diferentes estrategias de intervención terapéutica con anticuerpos que bloquean Tim-3, sólo se pudo lograr un efecto amplificador en la eliminación de los reservorios de parásitos. Durante la fase crónica temprana de la infección, las células T CD8+ no expresaban receptores coinhibitorios, pero la prolongada infección crónica dio lugar a células T CD8+ disfuncionales, que se caracterizaron por una alta expresión del receptor coinhibitorio PD-1. Estos linfocitos T CD8+ también co-expresaron el factor de transcripción TOX, que desempeña un papel crucial en la generación de línfocitos T CD8+ agotados y en el mantenimiento del fenotipo agotado. Aunque monitoreamos un fuerte proceso inflamatorio en curso, nuestro modelo no mostró enfermedades cardíacas. En conjunto, mostramos evidencia de que en el contexto de una infección aguda, la magnitud de la respuesta de las células T CD8+ es lo suficientemente fuerte y no puede ser incrementada por el bloqueo de receptores coinhibidores como el Tim-3. De otra forma, la infección crónica persistente, de larga duración, mantiene activados a los línfocitos T y esto conduce a la acumulación de células T agotadas con una reducida funcionalidad y localizadas en el tejido de persistencia. Estos resultados significar la necesidad del sistema inmunológico del huésped, de adaptarse al estado de activación de las células T crónicamente. La reducción de la funcionalidad minimiza el daño y asegura al mismo tiempo el control del patógeno. Por lo tanto, sigue siendo urgente comprender mejor los procesos de regulación de la inmunidad celular contra la T. cruzi. para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8778
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-89565
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Jacobs, Thomas
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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