Geschlechtsspezifische Immunantworten bei der hepatischen Amöbiasis

Abstract

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Immunantwort können für unterschiedliche Krankheitsverläufe in Frauen und Männern verantwortlich sein. Männer sind anfälliger für Infektionskrankheiten, während chronische Krankheiten und Autoimmunerkrankungen häufiger bei Frauen auftreten. Die intestinale Infektion mit dem protozoischen Parasiten Entamoeba histolytica (E. histolytica) ist ein Beispiel für eine Infektion mit geschlechtsspezifischem Krankheitsverlauf. Männer sind häufiger von einer schweren Verlaufsform in Form eines Amöbenleberabszesses (ALA) betroffen. Das Mausmodell für den Amöbenleberabszess spiegelt diesen Geschlechtsdimorphismus wider und zeigte, dass der Abszessentstehung eine Immunpathologie zugrunde liegt. Es konnte bereits demonstriert werden, dass inflammatorische Monozyten, Kupffer-Zellen, die IL-23/IL-17 Immunachse und das Zytokin TNF entscheidend zur Manifestierung des Amöbenleberabszesses beitragen. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass das Geschlechtshormon Testosteron entscheidend für die Abszessentstehung ist. In der vorliegenden Dissertation wurden geschlechtsspezifische Unterschiede der angeborenen und adaptiven Immunantwort während der E. histolytica Infektion analysiert. Im ersten Abschnitt wurde dargestellt, dass E. histolytica-infizierte männliche Mäuse mehr neutrophile Granulozyten und Ly6Chi Monozyten in Blut und Leber aufwiesen als weibliche Mäuse. Die Ly6Chi Monozyten männlicher Mäuse waren zudem durch eine höhere Produktion von CXCL1 und TNF gekennzeichnet. Des Weiteren zeigten naive männliche Mäuse ein größeres Reservoir an CCR2+Ly6Chi Monozyten im Knochenmark, wodurch sie für eine schnellere Migration der Monozyten aus dem Knochenmark in die Blutbahn prädestiniert sind. Zudem konnte CXCL1 eine entscheidende Rolle in der Immunpathologie zugeordnet werden. Während der E. histolytica Infektion induzierte Testosteron einen Anstieg der hepatischen Ly6Chi Monozyten sowie deren CXLC1, CCL2 und TNF Produktion. Zudem bewirkte Testosteron einen Anstieg der neutrophilen Granulozyten. Der Einfluss von Androgenen auf die CXCL1 Produktion konnte ebenfalls in humanen Monozyten in vitro bestätigt werden. Im zweiten Abschnitt wurde belegt, dass die intrahepatische E. histolytica Infektion einen Anstieg der hepatischen RORgt+ Th17 Zellen, Foxp3+ Tregs und RORgt+Foxp3+ BiTregs in Mäusen beider Geschlechter zur Folge hat. Die E. histolytica Infektion führte zudem zu einer Induktion von HIF-1a in den Hepatozyten. Als Untereinheit eines Transkriptionsfaktors kann HIF-1a eine Vielzahl immunregulatorischer Prozesse unter Hypoxie modulieren. Der Hepatozyten-spezifische HIF-1a Knockout (Hep-HIF-1a-/-) hatte konträre Auswirkungen auf die Abszessentwicklung in männlichen und weiblichen Mäusen während der E. histolytica Infektion. Männliche Hep-HIF-1a-/- Mäuse bildeten signifikant kleinere Abszesse im Vergleich zu Kontrollmäusen. Eine parallele Reduktion der IL-6 Transkripte sowie der Th17 Zellpopulation ließ eine Beteiligung der Th17 Zellen an der Immunpathologie im ALA vermuten, die über HIF-1a beeinflusst werden kann. Weibliche Hep-HIF-1a-/- Mäuse entwickelten hingegen tendenziell größere Läsionen, die womöglich in der Reduktion hochsuppressiver Tregs begründet waren. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der angeborene und adaptiven Immunantwort während der E. histolytica Infektion für einen schwereren Krankheitsverlauf in männlichen Individuen verantwortlich sind.

Sex differences in the immune system can account for different disease susceptibilities in men and women. Men are more prone to infectious diseases, while chronic and autoimmune diseases occur more frequently in women. The intestinal infection with the protozoan parasite Entamoeba histolytica (E. histolytica) is an example of an infection with a sex-specific course of the disease. Men are much more often affected by a severe form of the infection – the amoebic liver abscess (ALA). The mouse model for the amoebic liver abscess reflects this sexual dimorphism and revealed an underlying immunopathology. It has already been demonstrated that inflammatory monocytes, Kupffer cells, the IL-23/IL-17 immune axis and the cytokine TNF contribute decisively to the manifestation of the amoebic liver abscess. Additionally, it has been shown that the sex hormone testosterone is crucial for abscess development. In this thesis, sex specific differences in the innate and adaptive immune response during E. histolytica infection were analyzed. The first section revealed that male mice infected with E. histolytica had more neutrophils and Ly6Chi monocytes in their blood and liver than female mice. The Ly6Chi monocytes were also characterized by a higher production of CXCL1 and TNF. Furthermore, naive male mice showed a larger reservoir of CCR2+ Ly6Chi monocytes in the bone marrow and are therefore predisposed for a faster migration of monocytes from the bone marrow into the bloodstream. In addition, it was demonstrated that CXCL1 plays a crucial role in the immunopathology. During E. histolytica infection testosterone induced an increase in hepatic Ly6Chi monocytes and neutrophils as well as increased CXCL1, CCL2 and TNF production of Ly6Chi monocytes. Finally, the influence of androgens on the CXCL1 production could be confirmed in human monocytes in vitro. In the second part of this thesis, it was demonstrated that the intrahepatic E. histolytica infection caused an increase of hepatic RORgt+ Th17 cells, Foxp3+ Tregs and RORgt+Foxp3+ BiTregs. The E. histolytica infection also led to an increase of HIF-1a in hepatocytes. HIF-1a is part of a transcription factor that can modulate a large number of immunoregulatory processes during hypoxia. The hepatocyte-specific HIF-1a knockout (Hep-HIF-1a-/-) had contrary effects on the abscess development in male and female mice during E. histolytica infection. Male Hep-HIF-1a-/- developed significantly smaller abscesses compared to control mice. A parallel reduction of IL-6 transcripts and the Th17 cell population suggested that the Th17 cells are involved in the immunopathology of the ALA and can be influenced by HIF-1a. Female Hep-HIF-1a-/- mice on the other hand, tended to develop larger lesions, which may be due to a reduction of highly suppressive Tregs. In summary, it was shown that sex-specific differences in the innate and adaptive immune response during E. histolytica infection account for a more severe disease progression in male individuals.