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Titel: Mismatch-Reparatur-Defizienz und Mikrosatelliteninstabilität sind seltene molekulare Befunde beim Seminom des Hodens
Sonstige Titel: Mismatch repair deficiency occurs very rarely in seminomas
Sprache: Deutsch
Autor*in: Dum, David
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2021-04-21
Zusammenfassung: 
Eine hohe Zahl tumorinfiltrierender Lymphozyten ist beim kolorektalen Karzinom und beim Endometriumkarzinom charakteristisch für das Vorliegen einer Mismatch-Reparatur-(MMR)-Defizienz. Eine MMR-Defizienz ist von hoher klinischer Bedeutung, da MMR-defiziente Tumoren besonders häufig auf eine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen. Ein dichtes lymphozytäres Entzündungsinfiltrat ist ein morphologisches Charakteristikum von testikulären Seminomen. Aus diesem Grund wurde in dieser Studie die Frage untersucht, ob Seminome möglicherweise besonders häufig eine MMR-Defizienz aufweisen. Um Tumoren mit MMR-Defizienz zu identifizieren, wurde zunächst ein Tissue Microarray (TMA) hergestellt, welcher je einen 0,6 mm messenden Gewebezylinder von 574 Seminomen beinhaltete. Die Proteinexpression der MMR-Gene MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6 wurde immunhistochemisch untersucht. Von 536 auswertbaren Tumoren zeigten 481 Seminome eine eindeutige Expression aller vier MMR-Proteine. Bei 55 Seminomen wurde für mindestens eines der MMR-Proteine eine negative oder fraglich negative Immunfärbung gefunden, wobei meist auch die assoziierten Stromazellen von der Negativität betroffen waren. Großschnittuntersuchungen an sämtlichen dieser 55 Fälle mit fraglicher MMR-Defizienz zeigten jeweils ausgeprägte Unterschiede der Färbequalität innerhalb der Schnittpräparate, was auf fixationsbedingte Immunhistochemieartefakte hindeutete. Nur in einem einzigen Fall fand sich eine eindeutige MMR-Defizienz mit Verlust der Expression von MLH1 und PMS2. Bei diesem Malignom erwies sich der Expressionsverlust als homogen innerhalb des Tumorgewebes. Lediglich die assoziierte Vorläuferläsion einer Keimzellneoplasie in-situ (GCNIS) zeigte eine intakte Expression vom MLH1 und PMS2. Eine PCR-Analyse mittels des Bethesda Panels ergab eine Instabilität von einem von vier auswertbaren Mikrosatellitenloci, was einem Befund von MSI-low entsprach. Zusammengefasst ergab die vorliegende Untersuchung von 536 Seminomen einen einzigen Tumor (0,19%) mit einer MMR-Defizienz (Verlust von MLH1 und PMS2). Dies zeigt deutlich, dass eine MMR-Defizienz keinen relevanten Faktor für die charakteristische lymphozytäre Infiltration in Seminomen ausmacht.

Dense tumor-associated lymphocyte infiltration is linked to mismatch repair (MMR) deficiency in colorectal and endometrial cancer. MMR deficiency is of high clinical importance as MMR deficient cancers tend to react favorably to treatment with immune checkpoint inhibitors. Strong lymphocytic infiltration is a morphological hallmark of testicular seminomas. We thus asked whether seminomas may exhibit MMR deficiency at relevant frequency. To screen for tumors with MMR deficiency, a tissue microarray (TMA) was constructed containing samples from 574 seminomas. Protein expression of the MMR genes MLH1, PMS2, MSH2, and MSH6 was analyzed by immunohistochemistry (IHC). A total of 536 cases were evaluable resulting in 481 seminomas with unequivocally intact MMR protein expression and 55 cancers with one or several equivocal immunostainings lacking detectable MMR protein in both tumor and stromal cells. Large section IHC analysis of all 55 equivocal cases demonstrated substantial staining issues due to improper fixation in 54 cases and identified one tumor with clear-cut MLH1 and PMS2 protein loss. This cancer showed homogeneous loss of MLH1 and PMS2 in the seminoma minor adjacent foci of associated germ cell neoplasia in situ (GCNIS) were MMR intact. PCR analysis using the 5 microsatellite loci of the “Bethesda Panel” revealed instability of the BAT26 locus only (“MSI-low”) in this tumor. In summary, one single seminoma with MMR deficiency, characterized by protein loss of MLH1 and PMS2, was identified among 536 interpretable seminomas (0.19%). Accordingly, MMR deficiency is not a relevant determinant of lymphocyte influx in seminoma.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8967
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-92099
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Sauter, Guido
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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