Titel: Die Regulation der Immunantwort bei entzündlichen Nierenerkrankungen durch das Zytokin IL-6 und Amphiregulin
Sprache: mehrsprachig
Autor*in: Hagenstein, Julia
Erscheinungsdatum: 2021
Tag der mündlichen Prüfung: 2021-04-23
Zusammenfassung: 
Die GN ist eine der häufigsten Ursachen für eine terminale Niereninsuffizienz und geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Die aktuellen Therapien für diese heterogene Gruppe von Autoimmunerkrankungen der Niere sind unspezifisch und mit relativ starken Nebenwirkungen verbunden. In zahlreichen Arbeiten, auch aus unserer eigenen Abteilung, konnte die zentrale Bedeutung der spezialisierten Th17- und Th1-Zellen sowie verschiedener Zellen des angeborenen Immunsystems, wie insbesondere Makrophagen für die GN Pathogenese charakterisiert werden. Die Aspekte ihrer Regulierung sind weniger gut erforscht und damit ein Hauptgrund für überwiegend unspezifische Behandlungsstrategien. Die aktuelle nephrologische Forschung beschäftigt sich daher mit der Identifikation und therapeutischen Manipulation neuer spezifischerer Targets. Die zwei in dieser kumulativen Dissertation zusammengefassten Arbeiten analysieren das Vorkommen und die differentielle Funktion zweier potenter, potentiell als Therapieziele geeigneter Moleküle bei der immunvermittelten Nierenentzündung.
In der ersten Arbeit ging es um die komplexe Rolle von IL-6 und seiner Signaltransduktion für die T-Zell Regulation während der akuten GN. Für diese Studie generierten wir einen neuen Mausstamm, mit einer selektiven Deletion des IL-6 Rezeptors auf CD4+ T-Zellen. Zur Minimierung potenziell störender Effekte auf nicht-CD4+ T-Zellen durch diese genetische Manipulation nutzten wir einen adoptiven Transfer in Rag1-/--Mäuse, in denen konsekutiv das Modell der NTN induziert wurde. Im Vergleich zu Empfängern von Wildtyp gesamt CD4+ Zellen zeigte sich eine signifikante und spezifische Reduktion der Th17 Antwort in den nephritischen Tieren nach Transfer von IL-6R defizienten CD4+ T-Zellen. Überaschenderweise fand sich trotz deutlicher Reduktion der Th17 Antwort allerdings kein positiver Einfluss auf den Verlauf der Nephritis. Im Gegensatz dazu beobachteten wir jedoch eine deutliche Verbesserung des Nierenschadens durch einen alleinigen Transfer von IL-6R defizienten T-Effektorzellen ohne Beimengung von regulatorischen T-Zellen. Damit zeigten wir, dass der klassische IL-6R Signalweg zum einen eine zerstörerische Th17 Aktivität induziert, zum anderen jedoch auch wichtig ist für die Induktion der schützenden Funktion von Tregs. Mittels weiterer detaillierter in vivo und in vitro Experimente konnten wir erstmals zeigen, dass der klassische IL-6R Signalweg neben Th17-Zellen auch die stark immunsuppressiven RORγt+FoxP3+ Tregs induziert. Diese von uns als biTregs bezeichneten Zellen tragen den Migrationsrezeptor CCR6 und besitzen sehr potente anti-inflammatorische Potenz. Somit widerlegten wir die etablierte Ansicht, dass IL-6 die Th17 Antwort induziert und gleichzeitig die Treg Funktion supprimiert. Vielmehr impliziert unsere Studie, dass der klassische IL-6R Signalweg in CD4+ T-Zellen zwar essentiell ist für die Generierung und Expansion von Th17-Zellen, aber gleichzeitig auch für die Induktion hoch suppressiver biTregs. Diese neue Erkenntnis über die Biologie von IL-6 besitzt große Relevanz für anti-IL-6 und anti-IL-6R gerichtete Therapien und verdeutlicht die Notwendigkeit einer Zelltyp- und Signalweg-spezifischeren Anwendung für die Behandlung der akuten GN.
Die zweite Arbeit untersuchte die Rolle des EGFR Liganden Amphiregulin. AREG ist bekannt für seine Rolle in der Gewebe-Entwicklung sowie -Homöostase und Tumorgenese. Kürzlich wurden jedoch zudem auch multiple pro- als auch anti-inflammatorischen Funktionen bei immunologisch vermittelten Erkrankungen beschrieben. Damit scheint AREG im Kontext des Immunsystems ein vergleichbar vielseitiges Molekül wie IL-6 zu sein, dessen genaue Rolle in der GN ebenfalls unzureichend bekannt ist. Wir analysierten welche Auswirkungen ein Fehlen von AREG (AREG-/- Maus) oder seiner Signalübertragung über den EGFR für die Nierenfunktion und den Gewebeschaden im Model der NTN besitzt. Da AREG genau wie IL-6 von vielen verschiedenen Zellen sekretiert werden kann, konnten in vitro sowie mittels eines Knochenmarktransplantations-Experimentes residente renale Zellen als funktionell wichtige Quelle von AREG in unserem Modell ausgemacht werden. Funktional zeigte sich in der AREG-/- Maus eine signifikante Verbesserung der Nephritis, was AREG als pathogen für die GN identifiziert. Als Mechanismus fanden wir, dass AREG in der Lage ist, durch die Induktion der Expression von Chemokinen sowie CSF-2 aus residenten Nierenzellen die myeloide Zellantwort zu verstärken und eine Polarisierung von M/M in den pro-inflammatorischen M1 Phänotyp zu unterstützen. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Neutralisierung von AREG mittels anti-AREG Antikörpern einen therapeutischen Effekt im NTN Model besitzt. Dass die beobachteten Effekte von AREG auf die M/M Antwort funktionell relevant für den Verlauf der Nephritis sind, bestätigten wir durch Studien der Nephritis in Mäusen mit selektiver Ausschaltung des EGFR Signalweges in myeloiden Zellen. Damit zeigten unsere Resultate, dass AREG ein pro-inflammatorischer Mediator der akuten GN ist, der sowohl die renale Infiltration pathogener myeloider Zellen verstärkt, sowie einen direkten Effekt auf die Polarisierung pro-inflammatorischer Makrophagen sowie deren Zytokinsekretion besitzt. Diese neuen Erkenntnisse identifizieren die AREG/EGFR Achse als ein potenzielles und innovatives Therapietarget für die akute GN.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8977
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-92217
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Steinmetz, Oliver
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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