Eine aberrante Expression des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau ist ein unabhängiger prognostischer Marker bei Prostatakrebs

Abstract

Eine Überexpression des Mikrotubuli-assoziierten Proteins Tau (MAPT) wurde mit einer ungünstigen Prognose und einem verminderten Ansprechen auf tanxanbasierte Therapien bei mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht. Die Relevanz beim Prostatakarzinom ist jedoch unbekannt. In dieser Studie wurde die MAPT-Expression mithilfe der Immunhistochemie an einen 17.747 Prostatakrebs umfassenden TMA analysiert. Dabei war MAPT in normalen Epithelzellen der Prostata nicht nachweisbar, aber in 1004 (8,2%) von 12.313 interpretierbaren Karzinomen nachweisbar. Die Expression konnte mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium, hohen Gleason-Score, positiven Lymphknotenstatus und frühen biochemischen Rezidiv (jeweils p<0.0001) assoziiert werden. Beispielsweise wurde eine MAPT-Expression bei 3,6% von 2072 Gleason ≤3 + 3 aber bei 14,4% von 704 Gleason ≥4 + 4 Karzinomen gefunden. Eine MAPT-Färbung wurde auch mit TMPRSS2:ERG-Fusionen in Verbindung gebracht (p <0,0001). Diese wurde bei 15,2 und 16% der Karzinome mit TMPRSS2:ERG-Fusion beobachtet, die durch Immunhistochemie bzw. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung nachgewiesen wurde, jedoch nur bei 3,5 und 3,9% der Karzinome ohne ERG-Färbung oder ERG- Rearrangement. Darüber hinaus wurde eine Assoziation zwischen der MAPT- Expression und PTEN-Deletionen gefunden, mit 19% MAPT-positiven bei 948 PTEN- deletierten Karzinomen, aber nur 7% MAPT-positiven bei 3895 Tumoren mit normalen PTEN-Kopien (p <0,0001). Eine multivariate Analyse ergab, dass der prognostische Wert von MAPT unabhängig von etablierten prognostischen Parametern war. Großschnittvalidierungen zeigten eine intratumorale MAPT-Heterogenität bei allen drei analysierten Karzinomen. Die Ergebnisse der Studie identifizieren MAPT beim Prostatakarzinom als einen moderaten prognostischen Marker, dessen Aussagekraft jedoch aufgrund der Seltenheit und Heterogenität seiner Expression limitiert zu sein scheint.

Microtubule-associated protein Tau (MAPT) overexpression has been linked to poor prognosis and decreased response to taxane-based therapies in several cancer types, but its relevance in prostate cancer is unknown. In this study, MAPT expression was analyzed by immunohistochemistry on a tissue microarray containing 17,747 prostate cancers. MAPT was absent in normal prostate epithelial cells but detectable in 1004 (8.2%) of 12,313 interpretable cancers. Its expression was associated with advanced tumor stage, high Gleason grade, positive lymph nodes, and early biochemical recurrence (p < 0.0001 each). For example, MAPT was found in 3.6% of 2072 Gleason ≤3 + 3 cancers but in 14.4% of 704 Gleason ≥4 + 4 cancers. High-level MAPT staining was also linked to TMPRSS2:ERG fusions (p < 0.0001). MAPT staining was seen in 15.2 and 16% of cancers with TMPRSS2:ERG fusion detected by immunohistochemistry and fluorescence in-situ hybridization, but in only 3.5 and 3.9% of cancers without ERG staining or ERG rearrangements. Moreover, an association was found between MAPT expression and PTEN deletions, with 19% MAPT positivity in 948 PTEN deleted cancers but only 7% MAPT positivity in 3895 tumors with normal PTEN copy numbers (p < 0.0001). Multivariate analysis revealed that the prognostic value of MAPT was independent from established parameters. Conventional large section analyses showed intratumoral MAPT heterogeneity in all three analyzed cancers. The results of our study identify MAPT, as a moderate prognostic marker in prostate cancer, whose clinical impact, however, may be limited due to the rarity and heterogeneity of its expression.