Eisenchelation mit Deferasirox unter Konditionierung vor allogener Stammzelltransplantation

Abstract

Die allogene Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) stellt für Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen häufig die einzige kurative Therapieoption dar. Bei diesen Patienten liegt oft eine transfusionsbedingte Eisenüberladung vor, welche mit einem schlechteren Outcome nach allogener HSCT assoziiert ist. Zudem kommt es unter der Konditionierungstherapie zu einer akuten Eisenfreisetzung und zum Auftreten von labilem Plasmaeisen (labile plasma iron, LPI), welches das Auftreten von Infektionen begünstigt und zur Entstehung von transplantationsassoziierten Toxizitäten beiträgt. Es wird daher vermutet, dass durch eine Eisenchelation in der unmittelbaren Peritransplantationsphase das Auftreten von LPI supprimiert und die Inzidenz von Infektionen und transplantationsassoziierten Toxizitäten gesenkt werden kann. Aufgrund einer möglichen kumulativen Toxizität und potentieller Arzneimittelinteraktionen findet eine Eisenchelation während der Konditionierungstherapie vor allogener HSCT bisher jedoch keine Anwendung. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer prospektiven Beobachtungsstudie der Einfluss einer Eisenchelation mit Deferasirox auf das Auftreten von LPI unter der Konditionierungstherapie vor allogener HSCT und auf die Inzidenz von Infektionen und transplantationsassoziierten Toxizitäten untersucht. Des Weiteren wurden die Auswirkungen einer Therapie mit Deferasirox auf die Pharmakokinetik von Busulfan analysiert und dessen Verträglichkeit im Rahmen der Konditionierungstherapie geprüft. Dazu wurden 25 Patienten mit dokumentierter Eisenüberladung (Serumferritin > 1000 µg/l) eingeschlossen, bei denen zwischen November 2018 und August 2020 eine allogene HSCT nach myeloablativer, Busulfan-haltiger Konditionierungstherapie unter therapeutischem Drug Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) durchgeführt wurde. Die Applikation von Busulfan erfolgte intravenös über 3 h mit einer Anfangsdosis von 3,2 mg/kg einmal täglich, wobei vier aufeinanderfolgende Gaben zum Erreichen einer kumulativen AUC von 80 mg/l*h geplant waren. Das TDM wurde nach der ersten oder zweiten Busulfangabe durchgeführt und die Busulfandosis basierend auf den Ergebnissen angepasst. Ein wiederholtes TDM und eine ggf. erneute Anpassung der Busulfansdosis wurden bei Korrekturen > 25 % der Ausgangsdosis vorgenommen. Die antikonvulsive Prophylaxe wurde mit Levetiracetam (2x 500 mg/d – 2x 1000 mg/d) durchgeführt. Die Patienten erhielten von Beginn der Konditionierung bis Tag 3 nach der Transplantation eine Eisenchelation mit 14 mg/kg/d Deferasirox als Filmtablette gemäß Zulassung. Es erfolgte eine tägliche Analyse der Eisenparameter einschließlich LPI unter der Konditionierung sowie an Tag 4, 7 und 14 nach HSCT. Das LPI wurde unter Verwendung des FeRos™ LPI-Kits (Af-ferix, Tel Aviv/Israel) bei einer Transferrinsättigung > 70 % gemessen. Alle Patienten erhielten eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Aciclovir (3x 400 mg/d p.o. oder 3x 500 mg/d i.v.), Ciprofloxacin (2x 500 mg/d p.o. oder 2x 400 mg/d i.v.) und Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2x 800/160 mg/d zweimal wöchentlich) ab Beginn der Konditionierung und Micafungin (1x 100 mg/d) ab Tag 0 oder ab Beginn der Neutropenie (WBC < 1,0 x 106/ml) nach lokalem Standard. Als Infektionen wurden Bakteriämien (blood stream infections, BSI) oder invasive Pilzerkrankungen (invasive fungal disease, IFD) gemäß EORTC/MSG-Kriterien gewertet, Toxizitäten wurden gemäß Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 definiert. Das Nachbeobachtungsphase endete an Tag 28 nach HSCT. Unter der Konditionierungstherapie konnte ein rascher Anstieg der Transferrinsättigung (TfS) beobachtet werden. Eine TfS von 70 % wurde im Median an 6 Tagen (4 – 10 Tagen) und in 63,6 % (36,4 – 90,9 %) der gemessenen Proben pro Patient überschritten. Der Anteil von Proben mit einer TfS > 70 % an der Gesamtheit aller entnommenen Proben (n = 252) lag bei 67,5 % (n = 170). Trotzdem konnte nur in 29 (19,7 %) der 147 gemessenen Proben LPI detektiert werden. Bei 19 Patienten (76 %) traten unter der Einnahme von Deferasirox bis Tag 3 nach HSCT keine erhöhten LPI-Werte auf. Elf dieser Patienten zeigten zu keinem Messzeitpunkt positive LPI-Werte, während es bei acht Patienten nach Beendigung der Einnahme von Deferasirox ab Tag 4 zu einem Anstieg der LPI-Werte kam. Nur sechs Patienten (24%) entwickelten unter der Therapie mit Deferasirox leicht erhöhte LPI-Werte (≤ 0,5 Einheiten), von denen drei (12 %) bereits zu Konditionierungsbeginn ein erhöhtes LPI gezeigt hatten. Insgesamt konnte bei fünf Patienten (20 %) eine Infektion (BSI = 3, wahrscheinliche IFD = 2) nachgewiesen werden, die im Median 15 Tage (7 – 19 Tage) nach HSCT auftrat. Unter diesen fünf Patienten befanden sich auch drei der sechs Patienten, die trotz Einnahme von Deferasirox erhöhte LPI-Werte entwickelt hatten. Fast alle Patienten (84 %) entwickelten eine Mukositis. Andere, höhergradige (≥ Grad 3) Toxizitäten wurden unter der Einnahme von Deferasirox nicht beobachtet. In der Nachbeobachtungsphase traten ein progredientes Nierenversagen und eine drittgradige Bilirubinämie auf. Ein Patient entwickelte eine sinusoidales Obstruktionssyndrom der Leber. Toxizitäten vom Grad IV-V traten nicht auf. Alle Patienten zeigten ein zeitgerechtes Engraftment, im Median an Tag 11 (Tag 9 – 16) nach HSCT und nach einer medianen Neutropeniedauer von 9 Tagen (5 – 19 Tagen). Nach der ersten oder zweiten Busulfan-Applikation wurde vor Dosisanpassung eine mediane AUC von 93,7 mg/l*h (65,1 – 151,4 mg/l*h) berechnet und die mediane Abweichung von der Ziel-AUC betrug 13,7 mg/l*h ( 14,9 – 71,4 mg/l*h). Die Busulfan-Clearance betrug im Median 0,134 l/h/kg (0,084 – 0,203 l/h/kg). Bei 20 Patienten (80 %) wurde die Busulfandosis angepasst. Dabei war bei 19 Patienten (76 %) eine Reduktion und bei einer Patientin (4 %) eine Steigerung der Busulfandosis notwendig. Die Anpassung der Busulfandosis entsprach im Median einer Reduktion um 17,1 % (-50,0 – 18,2 %). Nach Dosisanpassung lag die AUC im Median bei 79,7 mg/l*h (62,5 – 84,2 mg/l*h) und die mediane Abweichung von der Ziel-AUC be-trug 0,3 mg/l*h (-17,5 – 4,2 mg/l*h). Nach Dosisanpassung erreichten 23 Patienten (92 %) die angestrebte Ziel-AUC von 80 mg/l*h ±10 %. Nur bei zwei Patienten (8 %) lag die kumulati-ve AUC unter dem angestrebten Zielbereich, eine zu hohe Busulfan-Exposition trat bei keinem Patienten auf. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eine Eisenchelation mit Deferasirox während der Konditionierung vor allogener HSCT das Auftreten von LPI bei der Mehrheit der Patienten mit Eisenüberladung supprimiert. Unter der Therapie mit Deferasirox traten trotz einer massiv erhöhten Transferrinsättigung nur bei wenigen Patienten gering erhöhte LPI-Werte auf. Aufgrund der geringen Fallzahl und des Fehlens einer direkten Vergleichsgruppe kann der Einfluss von Deferasirox auf das Auftreten von Infektionen und therapieassoziierten Toxizitäten anhand der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht abschließend beurteilt werden. Die im Vergleich zu einer Datenerhebung von 2015 zwar geringere Inzidenz von BSI und IFD ist aufgrund der unterschiedlich langen Beobachtungszeit der beiden Kohorten nicht valide. Das gleichzeitige Auftreten von nicht vollständig supprimierten LPI-Werten bei drei von fünf Patienten mit nachgewiesenen Infektionen deutet jedoch darauf hin, dass eine suffiziente Eisenchelationstherapie infektiöse Komplikationen im Rahmen der allogenen HSCT vermindern könnte. Zur vollständigen Evaluation des Einflusses von LPI auf die Inzidenz von Infektionen und transplantationsassoziierten Toxizitäten – und somit des potentiell protektiven Effekts von Deferasirox im Rahmen der allogenen HSCT – sind weitere kontrollierte Studien nötig. Es wird zudem erstmals systematisch demonstriert, dass eine Komedikation mit Deferasirox zu einer um etwa 35 – 40 % gesteigerten Exposition gegenüber Busulfan führt. Im Vergleich zu einem historischen Patientenkollektiv war bei der Mehrheit der Patienten unter einer Kome-dikation mit Deferasirox eine deutliche Reduktion anstatt einer Steigerung der Busulfandosis zum Erreichen der Ziel-AUC notwendig. Grund hierfür ist vermutlich eine reduzierte Busulfan-Clearance, welche im untersuchten Patientenkollektiv niedriger war als die vom Hersteller angegebene und in pharmakokinetischen Studien ermittelte Clearance. Die gleichzeitige Gabe von Busulfan und Deferasirox ist unter einem therapeutischen Drug Monitoring und einer ent-sprechenden Anpassung der Busulfandosis sicher durchführbar. Überdosierungen von Busulfan traten in dem Patientenkollektiv nicht auf und fast alle Patienten erreichten die angestrebte Ziel-AUC. Des Weiteren zeigte sich, dass die Einnahme von Deferasirox während der Konditionierung gut verträglich ist. Es traten keine Zunahme gastrointestinaler Beschwerden und keine höhergradigen Toxizitäten unter der Einnahme von Deferasirox auf. Ein progredientes Nierenver-sagen und eine drittgradige Hyperbilirubinämie entwickelten sich bei jeweils einem Patienten nach Beendigung der Einnahme von Deferasirox, sodass ein kausaler Zusammenhang unwahrscheinlich ist, aber nicht komplett ausgeschlossen werden kann.