Titel: Fehlerhafte DNA-Replikationsprozesse als Ursache des Early-onset Brustkrebses
Sprache: Deutsch
Autor*in: Dikomey, Helene M.
Schlagwörter: DNA-Fiber Assay; Elongationsrate; EOBC; Replikationsstress; BRCA
GND-Schlagwörter: BrustkrebsGND
ReplikationGND
Homologe RekombinationGND
DNA-typingGND
TherapieGND
Erscheinungsdatum: 2021
Tag der mündlichen Prüfung: 2022-01-25
Zusammenfassung: 
Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebserkrankung der Frau. Das Risiko an Brustkrebs zu erkranken, nimmt mit dem Alter deutlich zu. Aber auch für Frauen jünger als 40 besteht bereits ein nennenswertes Risiko. Das Risiko für diesen frühen Brustkrebs (early-onset breast bancer, EOBC) hat in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. In vielen Ländern ist für die jungen Frauen der Brustkrebs sogar die häufigste Krebstodesursache.
Die molekularen Ursachen für den EOBC sind bisher nur zum Teil bekannt. Etwa 20% des EOBC werden auf Keimbahnmutationen zurückgeführt, wobei Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 die wichtigsten sind. Insgesamt kann bisher nur etwa die Hälfte des genetisch bedingten Brustkrebsrisikos erklärt werden.
Um langfristig weitere Gene zu identifizieren, die für den EOBC verantwortlich sind, wurden in dieser Studie junge (<45 Jahre) und ältere (>60 Jahre) Brustkrebspatientinnen hinsichtlich des Replikationsverhalten und des möglichem Replikationsstress ihrer Lymphozyten miteinander verglichen. Dieser Stress wird im Wesentlichen bestimmt durch das individuelle Zusammenspiel aus Replikation, der Schadenserkennung der Zelle, der Zellzykluskontrolle, sowie der DSB-Reparatur mittels Homologer Rekombination. Defekte in einem dieser Prozesse führt zu einem Replikationsstress und damit zu einer genomischen Instabilität, die eine Voraussetzung für die Entstehung von Krebs ist.
Für die Studie wurden insgesamt Blutproben von 104 jungen sowie 101 älteren Brustkrebspatientinnen gesammelt. Nach Stimulation mit PHA wurde in den proliferierenden Lymphozyten das Replikationsverhalten mittels des DNA-Fiber Assays bestimmt. Als Parameter wurden die Elongationsrate sowie die Häufigkeit für den Start einer Replikationsgabel gemessen. Insgesamt wurden folgende Ergebnisse erzielt:
- Die Elongationsraten in den Lymphozyten von jungen und älteren Brustkrebspatientinnen unterscheiden sich nicht signifikant. Bei Auftrennung der Daten in Quartile zeigte sich jedoch in der oberen Gruppe für die jungen Patientinnen eine signifikant geringere Elongationsrate als bei den älteren Patientinnen.
- Die Lymphozyten von jungen und älteren Brustkrebspatientinnen unterscheiden sich deutlich hinsichtlich der Aktivierung der Replikationsursprünge. Dies zeigt sich insbesondere, wenn die Häufigkeiten für die Replikationsursprünge 1. und 2. Ordnung zusammengefast werden. Insgesamt wird für die Lymphozyten von jungen Patientinnen eine stärkere Aktivierung von Replikationsursprüngen beobachtet. Dies wird besonders deutlich, wenn bei den Daten jeweils die oberen Quartile miteinander verglichen werden.
- Für beide Patientinnengruppen wird eine schwache, dennoch hoch-signifikante positive Korrelation zwischen der Elongationsrate und der Häufigkeit der Replikationsursprünge beobachtet. Bei Vergleich der jeweiligen Quartile wird deutlich, dass in den Lymphozyten von jungen Patientinnen, die sich durch eine hohe Elongationsrate auszeichnen, wesentlich häufiger neue Replikationsgabel gestartet werden als bei den älteren Patientinnen.
- Dieser Phänotyp, dass eine hohe Elongationsrate besonders häufig das Starten von neuen Replikationsgabeln bewirkt, ist ein Hinweis darauf, dass bei jungen Brustkrebspatientinnen deutlich mehr Keimbahnmutationen in den Genen der Homologen Rekombination bzw. der Zellzykluskontrolle vorliegen als bei den älteren Patientinnen.
Die mittels des DNA-Fiber Assays erhobenen Daten hinsichtlich des Replikationsstresses in Lymphozyten von jungen und älteren Brustkrebspatientinnen bieten langfristig eine ideale Basis, um weitere Gene zu identifizieren, die für das Entstehen von Brustkrebs bei jungen Frauen verantwortlich sind. 
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9462
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-98664
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Borgmann, Kerstin
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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