Titel: Die Rolle des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors für die immunologische Funktion der sinusoidalen Leberendothelzellen
Sonstige Titel: Role of Aryl-Hydrocarbon-Receptor for immunological function of liver sinosoidal endothelial cells (LSEC)
Sprache: Deutsch
Autor*in: Lommetz, Christoph
Schlagwörter: LPS-Toleranz; LSEC; ITE; FICZ; AHR Defizienz
GND-Schlagwörter: Ah-RezeptorGND
SinusoidGND
LeberGND
ImmunologieGND
LipopolysaccharideGND
Interleukin 6GND
Erscheinungsdatum: 2022
Tag der mündlichen Prüfung: 2022-02-25
Zusammenfassung: 
Hintergrund: In der Leber herrscht unter physiologischen Bedingungen ein tolerogenes Milieu, das eine überschießende Immunantwort gegenüber harmlosen Antigenen verhindert. Diese Immuntoleranz wird vor allem von Leber-residenten APCs, wie den LSECs, etabliert. So sind LSECs an der Produktion und Sekretion antientzündlicher Mediatoren und der tolerogene Stimulation von CD4+ und CD8+ T-Zellen sowie an der Toleranz gegenüber LPS beteilgt (Thomson and Knolle, 2010, Uhrig et al., 2005). Der Ahr ist unter anderem für seine immunmodulierende Funktion bekannt (Quintana and Sherr, 2013). Studien zeigen, dass er eine wichtige Rolle in der Zytokinantwort von APCs wie Makrophagen und DCs spielt (Kimura et al., 2009, Bankoti et al., 2010b). In der Leber scheint der Ahr ebenfalls immunologisch relevante Funktionen zu haben. So konnte gezeigt werden, dass er eine wichtige Rolle in der LPS-Toleranz spielt (Bessede et al., 2014). Des Weiteren äußert sich ein Fehlen des Ahr in generellen Immundefekten und Veränderungen des Leberphänotyps (Fernandez-Salguero et al., 1995). Da über die Funktion des Ahr in LSECs bisher nichts bekannt war, sollte in dieser Arbeit eine mögliche immunmodulatorische Rolle des Ahr in LSECs untersucht werden.
Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass LSECs den Ahr exprimieren und, dass pro-entzündliche Zytokinantworten nach LPS-Stimulation durch den Ahr reguliert werden. An isolierten LSECs konnten wir demonstrieren, dass die Aktivierung des Ahr durch endogene Liganden in vitro die Produktion des proentzündlichen Zytokins IL-6 nach LPS-Stimulation reduzierte. Wurden hingegen LSECs aus Mäusen mit Endothel-spezifischer Ahr-Defizienz (Cdh-5Δ/ΔAhr) verwendet, so zeigte sich die IL-6 Produktion nach LPS-Stimulation signifikant gesteigert. Neben dieser Rolle bei der Aufrechterhaltung von hepatischer LPS-Toleranz konnten wir in vivo auch zeigen, dass der Ahr in LSECs an der Expressionsregulation von kostimulatorischen Molekülen beteiligt zu sein scheint und somit möglicherweise die Induktion einer T-Zellantwort durch LSECs moduliert. Im Laufe unserer Studie fielen uns typische Veränderungen in Mäusen der Linie Cdh-5Δ/ΔAhr auf. Neben intra- und extrahepatischen Gefäßveränderungen konnten wir sowohl Aszites, als auch eine Splenomegalie beobachten. Diese Veränderungen erinnern an die Folgen einer portalen Hypertonie, z.B. als Folge einer Leberzirrhose. In unseren Tieren war jedoch maximal eine gering ausgeprägte Fibrose zu beobachten.
Schlussfolgerung: Der Ahr hat in LSECs eine wichtige immunologische Funktion, insbesondere hinsichtlich der LPS-Toleranz. Zusätzlich könnte er auch an der Induktion von T-Zell-Toleranz durch LSECs beteiligt sein. Dies muss jedoch in Zukunft weiter untersucht werden. Des Weiteren muss geklärt werden, inwiefern der gefundene Phänotyp der Cdh-5Δ/ΔAhr Mauslinie erlaubt, diese Tiere als experimentelles Modell zur Untersuchung einer nicht-zirrhotischen portalen Hypertension zu verwenden.

Background and Aim: Under physiological conditions, the liver maintains a tolerogenic environment, which prevents harmful immune responses against innocuous antigens (e.g. nutrients, bacterial antigens) reaching the liver via the portal blood stream. Liver-resident antigen-presenting cells (APCs), such as LSECs, are the key mediators of hepatic tolerance. LSECs participate in the production and secretion of anti-inflammatory cytokines and the tolerogenic stimulation of CD4+ and CD8+ T-cells and LSECs are important for LPS-tolerance (Thomson and Knolle, 2010, Uhrig et al., 2005). The arylhydrocarbon receptor (Ahr) is especially known for its immunomodulatory function (Quintana and Sherr, 2013). In APCs, Ahr is essential for modulating the cytokine response (Kimura et al., 2009, Bankoti et al., 2010b). In the liver, Ahr seems to have important immunological functions as well. It was shown that Ahr plays an important role in hepatic LPS-tolerance (Bessede et al., 2014). Furthermore, Ahr-KO mice exhibit general immunodeficiency and changes in liver phenotype (Fernandez-Salguero et al., 1995). The exact function of Ahr in LSECs is currently still unknown. The aim of this study was to examine the immunomodulatory role of Ahr in LSECs.
Results: We could show that LSECs express Ahr and that the proinflammatory response of LSECs to LPS-stimulation is regulated by Ahr. In cultured, primary LSECs, we were able to demonstrate that Ahr-activation with endogenous Ahr ligands reduced the production of the proinflammatory cytokine IL-6 in response to stimulation with LPS. Conversely, LSECs from mice lacking Ahr in endothelial cells (Cdh-5Δ/ΔAhr) showed an increased IL-6 production following LPS-stimulation.
In vivo we could confirm that Ahr in LSECs is important for maintenance of hepatic LPS tolerance. Moreover Ahr regulated the expression of co-stimulatory molecules in LSECs. Thus, it is possible that Ahr might modulate LSEC-induced T-Cell responses.
Cdh-5Δ/Δ Ahr mice manifested a distinctive phenotype, characterized by the alteration of intra- and extrahepatic vessels, ascites and splenomegaly, which were reminiscent of the typical changes seen in portal hypertension. This phenotype seemed to be idiopathic, as it was not associated with cirrhosis, which is the most common cause of portal hypertension.
Conclusion: Ahr in LSECs has an important immunological function, especially in LPS tolerance. Moreover, Ahr seemed to modulate the expression of costimulatory molecules by LSECs, suggesting that it might regulate LSEC-induced T-cell-responses, which should be further investigated. Furthermore, Cdh-5Δ/Δ Ahr mice might serve as an experimental model for idiopathic non-cirrhotic portal hypertension.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9508
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-99219
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Herkel, Johannes
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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