| Zusammenfassung: | Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene metabolische Multisystemerkrankung ausgelöst durch eine geringe Aktivität der gewebsunspezifischen alkalischen Phos-phatase (TNSALP, gebräuchlich außerdem AP). Das Erstauftreten und das Spektrum der klinischen Symptome sind heterogen, was das Verständnis des Zusammenhangs von bestimmten ALPL-Genvarianten und dem klinischen Bild zusätzlich erschwert. Ziel... Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene metabolische Multisystemerkrankung ausgelöst durch eine geringe Aktivität der gewebsunspezifischen alkalischen Phos-phatase (TNSALP, gebräuchlich außerdem AP). Das Erstauftreten und das Spektrum der klinischen Symptome sind heterogen, was das Verständnis des Zusammenhangs von bestimmten ALPL-Genvarianten und dem klinischen Bild zusätzlich erschwert. Ziel dieser Arbeit war es, seltene, fraglich pathogene ALPL-Varianten durch laborchemi-sche, klinische und humangenetische Befunde besser einzuordnen und genauer zu klassifizieren und um eine Genotyp-Phänotyp-Beziehung besser beurteilen zu können. 90 Patienten wurden retrospektiv anhand typischer HPP-Symptomatik, positiver Fami-lienanamnese sowie erniedrigter Werte der alkalischen Phosphatase (AP) kombiniert mit erhöhten Werten des Pyridoxal-5-Phosphats (PLP) in die Analyse inkludiert und die humangenetische Sequenzierung des ALPL-Gens in Bezug zur Klinik ausgewertet. Die Patienten wurden in drei Gruppen anhand der Pathogenität ihrer Genbefunde ge-mäß Klassifikation des „American College of Medical Genetics“ (ACMG) aufgeteilt und analysiert. Die Kohorte konnte in Patienten mit pathogenen ALPL-Varianten (n=49), seltenen/fraglich pathogenen Varianten (n=17) und neutralen Varianten (n=24) unter-teilt werden. Muskuläre Symptome (71%) und knöcherne Komplikationen (z.B. Fraktu-ren, Stressfrakturen, Knochenödeme) (76%) ließen sich in der Gesamtheit am häu-figsten finden. Sieben Varianten wurden als wahrscheinlich pathogen (ACMG-Klasse 4) und sechs weitere als Varianten unklarer Signifikanz (ACMG-Klasse 3) klassifiziert. Bei 42 Patienten erfolgte die Auswertung des „Brief Pain Inventory“ (BPI), um Schmer-zen und Beeinträchtigungen im Alltag beurteilen zu können. Analog zu dem weiten klinischen Spektrum an Beschwerden und der schwachen Genotyp-Phänotyp-Korre-lation, zeigten sich auch in der subjektiven Wahrnehmung der Erkrankung gemessen anhand des BPI keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten mit pathogenen, fraglich pathogenen und neutralen ALPL- Varianten. Die retrospektive Auswertung der genetischen Daten in Bezug zu den Ergebnissen der Untersuchungen des Bewe-gungsapparates und anderen Organsystemen legte den Schluss nahe, dass die Diag-nose HPP nur dann gestellt werden sollte, wenn humangenetisch mind. eine (wahr-scheinlich) pathogene ALPL-Variante vorliegt (Klasse 4 und höher nach ACMG), wie-derholt erniedrigte AP-Serumaktivität kombiniert mit erhöhten PLP-Werten gemessen werden können und klinisch mindestens eine typische Komplikation des Skelettsystems und eine weitere Komplikation aus dem Bereich Muskulatur, Zähne, zentrales Nervensystem oder Psyche auftreten. |
