Titel: Der Einfluss von HMGB1 aus unterschiedlichen Zelltypen auf Entzündungs- und Karzinogeneseprozesse im murinen Darm
Sonstige Titel: The influence of HMGB1 from different cell types on inflammatory and carcinogenic processes in the murine gut
Sprache: Deutsch
Autor*in: Fölsch, Katharina Josephine
Schlagwörter: HMGB1; DAMP; Mustererkennungsrezeptoren; Colitis-associated carcinogenesis; Intestinale Epithelzellen; Myeloide Immunzellen; Angeborene Immunantwort
GND-Schlagwörter: ColonkrebsGND
ImmunregulationGND
Colitis ulcerosaGND
Chronische DarmentzündungGND
CarcinogeneseGND
ImmunreaktionGND
In vivoGND
Erscheinungsdatum: 2021
Tag der mündlichen Prüfung: 2022-05-11
Zusammenfassung: 
Entzündliche Prozesse sind elementare Bestandteile der Wirtsantwort auf sterile oder infektiöse Schädigung vaskularisierter Gewebe. Während akute Immunantworten zur Pathogenelimination und Initiierung regenerativer Prozesse und somit der Wiederherstellung der Homöostase beitragen, können sich chronisch-maladaptive Entzündungen nachteilig auf die Wirtsgesundheit auswirken. So sind chronisch-entzündliche Prozesse in vielen Geweben mit einem erhöhten Entartungsrisiko verbunden, etwa dem hepatozellulären Karzinom bei chronischen Viruserkrankungen der Leber oder dem Lungenkrebs bei chronischer Exposition des Bronchialsystems mit inhalativen Schäden. Je nach Pathomechanismus und An- bzw. Abwesenheit von exogenen Krankheitserregern können exogene (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) und endogene (damage-associated molecular patterns, DAMPs) Moleküle in unterschiedlichem Maße die Immunantwort beeinflussen, teilweise unter Verwendung von gemeinsamen Zelloberflächenrezeptoren und assoziierten Signalkaskaden. Im Darm findet wie in keinem anderen Organsystem eine immunologische und metabolische Auseinandersetzung mit potenziell pathogenen Mikroorganismen statt. Die intestinale Barriere unterliegt dabei einer strengen und vielschichtigen Regulation; gleichzeitig gilt die Colitis-assoziierte Karzinogenese als paradigmatisches Beispiel für maladaptive Wundheilungsprozesse mit hoher klinischer Relevanz beim Menschen. Für viele chronisch-entzündliche Prozesse im Darm bestehen gegenwärtig nur unzureichende Therapieoptionen. Ziel dieses Vorhabens war daher die Charakterisierung der immunregulatorischen Funktionen des ubiquitär exprimierten DAMPs High-mobility group box 1 (HMGB1) in der immunologischen Regulation der intestinalen Barriere. Zu diesem Zweck wurden relevante zelluläre Quellen von HMGB1 und ihre Rollen als HMGB1-Ursprungszellen in der akuten Colitis, in der spontanen sowie der Colitis-assoziierten Karzinogenese (colitis-associated carcinogenesis, CAC) analysiert.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die genetische HMGB1-Defizienz in intestinalen Epithelzellen den Krankheitsverlauf einer murinen chemisch-induzierten Colitis verschärft. Der Phänotyp äußerte sich in stärkerem Gewichtsverlust, in vermehrtem Gewebeschaden der intestinalen Mukosa sowie einer erhöhten Infiltration von Neutrophilen und inflammatorischen Monozyten in HMGB1-defizienten Mäusen. Des Weiteren war die Expression pro-inflammatorischer Gene im Darmgewebe erhöht. RNA-Expressionsanalysen vom Darmgewebe deuteten außerdem darauf hin, dass die Regulation der Zellzyklusaktivität in HMGB1-defizienten Mäusen verändert war. Im Gegensatz dazu konnten in diesem Modell keine Auswirkungen einer HMGB1-Defizienz aus myeloiden Zellen auf den Krankheitsverlauf der Tiere bzw. auf die Zellinfiltration und die Expression immunregulatorischer Gene festgestellt werden. Interessanterweise hatte die HMGB1-Deletion aus beiden zuvor genannten Zelltypen weder einen nennenswerten Effekt auf die C. rodentium- noch auf die chronische T-Zell-induzierte Colitis. Im Fall der spontanen Karzinogenese im ApcMin Modell führte die HMGB1-Defizienz aus Epithelzellen zu einer erhöhten kolorektalen Tumorbelastung der Versuchstiere. Im nicht-tumorösen Gewebe dieser HMGB1-defizienten Mäuse war eine erhöhte Genexpression pro-inflammatorisch relevanter Proteine zu verzeichnen. Dies könnte die erhöhte Tumorprogression und somit die ausgeprägtere Tumorbelastung in den HMGB1-deletierten Mäusen in Teilen erklären. Im Modell der CAC konnte gezeigt werden, dass HMGB1 aus myeloiden Zellen im chronisch-entzündeten Darm einen verstärkenden Einfluss auf die Tumorgenese hat, da durch die HMGB1-Deletion aus myeloiden Zellen die Tumorbelastung reduziert war.
Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die HMGB1-Defizienz in unterschiedlichen Zelltypen profunde Effekte auf phänotypische Endpunkte akuter sowie chronisch-maladaptiver Modelle hat. Diese Resultate erfordern weitere mechanistische Untersuchungen, um die Kontext-abhängigen immunregulatorischen Rollen von HMGB1 erklären zu können.
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Inflammatory processes are essential components of the host's response to sterile or infectious damage to vascularized tissues. While acute immune responses contribute to the elimination of pathogens and initiation of regenerative processes and thus the restoration of homeostasis, chronic maladaptive inflammations can have a detrimental effect on the health of the host. Chronic inflammatory processes in many tissues are associated with an increased risk of carcinogenesis, for example hepatocellular carcinoma in chronic viral diseases of the liver or lung cancer in the case of chronic exposure of the bronchial system with inhalation damage. Depending on the pathological mechanism and the presence or absence of exogenous pathogens, exogenous (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) and endogenous (damage-associated molecular patterns, DAMPs) molecules can influence the immune response to different degrees, in some cases using common cell surface receptors and associated signaling cascades. Like no other organ, the intestine is confronted both immunologically and metabolically with potentially pathogenic microorganisms. The intestinal barrier is subject to strict and complex regulation. At the same time, colitis-associated carcinogenesis (CAC) is a paradigmatic model for maladaptive wound healing processes highly relevant in a clinical context. For many chronic inflammatory processes in the intestine, there are currently only inadequate treatment options. The aim of this project was therefore to characterize the immunoregulatory functions of the ubiquitously expressed DAMP High-mobility group box 1 (HMGB1) in the immunological regulation of the intestinal barrier. For this purpose, we characterized effects of cell-type specific HMGB1 deletion in the contexts of acute colitis, in spontaneous as well as colitis-associated carcinogenesis.
In the context of this work, it could be shown that the genetic HMGB1 deficiency in intestinal epithelial cells aggravates the course of a murine chemically induced colitis. The phenotype was manifested in greater weight loss, increased tissue damage to the intestinal mucosa and increased infiltration of neutrophils and inflammatory monocytes in HMGB1-deficient mice. Furthermore, the expression of pro-inflammatory genes in the intestinal tissue was increased. RNA expression analyzes from intestinal tissue also indicated that the regulation of cell cycle activity was altered in HMGB1-deficient mice. In contrast, the HMGB1 deficiency from myeloid cells had no effects on disease progression, cell infiltration into intestinal tissue or expression of immunoregulatory genes in the same model. Interestingly, the HMGB1 deletion from both of the aforementioned cell types had no effect on C. rodentium induced or chronic T-cell-induced colitis. However, in the ApcMin mice, the HMGB1 deficiency from epithelial cells led to an increased colorectal tumor burden during spontaneous carcinogenesis. In the non-tumorous tissue of these HMGB1-deficient mice, an increased gene expression of pro-inflammatory relevant proteins was recorded. This could partly explain the increased tumor progression and thus the more pronounced tumor burden in the HMGB1-deleted mice. For CAC it could be shown that HMGB1 from myeloid cells has a tumor-progressive effect in the chronically inflamed intestine, since the tumor burden was reduced by the HMGB1 deletion.
In summary, the results of this work indicate that the HMGB1 deficiency in different cell types has profound effects on phenotypic endpoints of acute and chronic maladaptive models. These results require further mechanistic studies to explain the context-dependent immunoregulatory roles of HMGB1.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9637
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-100897
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Herkel, Johannes
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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