Efficient Routes to Double Thermoresponsive Polymers and Degradable Hydrogels

Abstract

Polymerketten mit doppelter Thermoresponsivität sind in der Lage, ihre Affinität zu Lösungsmitteln bei steigender oder fallender Temperatur zweimal zu wechseln. Dank ihres hochwertigen Selbstorganisationsverhaltens in Lösungen sind diese Polymere attraktiv für Anwendungen wie Sensoren oder "intelligente" Aktoren. Die Polymere, die in wässrigen Lösungen eine doppelte Thermoresponsivität aufweisen, sind auch für biomedizinische Anwendungen wie die kontrollierte Freisetzung von Medikamenten und das tissue engineering interessant. In dieser Arbeit wird die Synthese und Charakterisierung neuer doppelt thermoresponsiver Polymere mit unterschiedlichen Kettenzusammensetzungen und Architekturen vorgestellt. Darüber hinaus können durch intelligentes Design der Kettenstrukturen multifunktionale Hydrogele effizient hergestellt werden. Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit den Diblockcopolymeren, die in reinem Wasser sowohl einen upper critical solution temperature (UCST)- als auch einen lower critical solution temperature (LCST)-Phasenübergäng aufweisen. Der UCST-Block mit einem Trübungspunkt (TCP) bei etwa 40 °C besteht aus einem kommerziell verfügbaren Monomer, Methacrylamid (MAAm). Der LCST-Block ist ein statistisches Copolymer aus Methacrylsäure-[2-(methoxyethoxy)-ethylester] (MEO2MA) und Oligo(ethylenglykol)-methylether-methacrylat (OEGMA). Sein TCP ist höher als der des UCST-Blocks und kann durch Änderung des molaren Verhältnisses zwischen MEO2MA und OEGMA flexibel eingestellt werden. Die Herstellung der Diblockcopolymere erfolgt durch kosteneffiziente reversible addition–fragmentation chain transfer (RAFT) Polymerisation, welche durch grünes Licht initiiert wird. Die analytischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Diblockcopolymere in wässrigen Lösungen mit steigender Temperatur einen reversiblen amphiphilen-hydrophilen-amphiphilen Übergang zeigen. Im zweiten Teil der Arbeit werden thermoresponsive Graftcopolymere, Poly(OEGMA)-graft-poly(N-isopropylacrylamid) (POEGMA-g-PNIPAM) durch einfache photoinitiierte RAFT Polymerisation synthetisiert. Die beiden Komponenten zeigen LCST-Verhalten in Wasser und die Graftcopolymere zeigen entsprechend zwei getrennte TCPs. Das POEGMA-Rückgrat, welches mit grüner Lichtbestrahlung polymerisiert wird, bewirkt eine höhere TCP. Die PNIPAM-Seitenketten, die mit blauer Lichtbestrahlung polymerisiert werden, bewirken eine zweite niedrigere TCP. Daher kollabieren die Seitenketten beim Erhitzen zuerst, was zur Bildung von blumenartigen Mizellen führt. Aufgrund der starken intramolekularen Wechselwirkungen in den Graftcopolymeren ist die Aggregationszahl der gebildeten Mizellen allerdings signifikant begrenzt. Darüber hinaus hat die Endgruppe am α-Ende des Rückgrats einen großen Einfluss auf das Selbstorganisationsverhalten der Polymere in verdünnten Lösungen. Eine einzelne hydrophile Carboxylgruppe am Kettenende behindert die Agglomeration von Mizellen erheblich, selbst wenn sowohl das Rückgrat als auch die Seitenketten oberhalb der zweiten TCP hydrophob werden. Zum Vergleich wird ein weiteres Graftcopolymer, Poly(MEO2MA)-graft-poly(N,N-dimethylacrylamid) (PMEO2MA-g-PDMA), in dieser Arbeit präsentiert. Im Gegensatz zu POEGMA-g-PNIPAM bildet PMEO2MA-g-PDMA sternförmige Mizellen oberhalb der ersten TCP, die durch das PMEO2MA-Rückgrat bedingt ist. Die Stabilität der Mizellen in der Lösung hängt vom Gleichgewicht zwischen hydrophobem Rückgrat und hydrophilen Seitenketten ab. Das Gleichgewicht wird durch die weitere Erhöhung der Temperatur gestört, was zu einer weiteren Aggregation von Mizellen und der zweiten TCP führt. Deshalb ist das Graftcopolymer auch doppelt thermoresponsive, obwohl das Homopolymer PDMA bei Normaldruck sehr gut wasserlöslich und nicht thermoresponsiv ist. Zusätzlich zu den freien Polymerketten befasst sich diese Arbeit mit der effizienten Synthese von thermoresponsiven Hydrogelen. Aufgrund der photoinitiierten RAFT Polymerisation besitzt jede Kette der präsentierten Graftcopolymere mehrere thiocarbonylthiohaltige Endgruppen. Durch Aminolyse in Gegenwart von 2,2′-Dithiodipyridin (DTP) können diese Endgruppen direkt in thiolreaktive Pyridyldisulfid (PDS)-Gruppen umgewandelt werden. Dies ermöglicht es einzelne Polymerketten unter milden Bedingungen über eine Dithiobindung miteinander zu vernetzen. Die Netzpunkte des erhaltenen thermoresponsiven Hydrogels können aufgrund der Redoxsensitivität der Disulfidbindungen bei Raumtemperatur wieder gespalten werden. Die Multifunktionalität kann die Attraktivität der Hydrogele für biomedizinische Anwendungen wie zum Beispiel kontrollierte Wirkstofffreisetzung.

Polymer chains with double thermoresponsiveness are able to switch their affinity for solvents twice as the temperature rises or drops. Thanks to their sophisticated self-assembling behavior in solutions, these polymers are attractive for applications like sensors or “smart” actuators. The polymers exhibiting double thermoresponsiveness in aqueous solutions are also intriguing for biomedical applications, such as controlled drug release and tissue engineering. This work presents the synthesis and characterization of new double thermoresponsive polymers with different chain compositions and architectures. Moreover, thanks to the rational design of the chain structures, multifunctional hydrogels can be efficiently prepared with these thermoresponsive polymers as precursors. The first part of the thesis focuses on the diblock copolymers showing both upper critical solution temperature (UCST) and lower critical solution temperature (LCST) phase transitions in pure water. The UCST block with a cloud point (TCP) at around 40 °C consists of a commercially available monomer, methacrylamide (MAAm). The LCST block is a random copolymer of di(ethylene glycol) methyl ether methacrylate (MEO2MA) and oligo(ethylene glycol) methacrylate (OEGMA). Its TCP is higher than that of the UCST block and can be flexibly adjusted by changing the molar ratio between MEO2MA and OEGMA. The preparation of the diblock copolymers is accomplished through cost-effective photoiniferter reversible addition–fragmentation chain transfer (RAFT) polymerization mediated by green light irradiation. The analytical results suggest that the diblock copolymers undergo a reversible amphiphilic-hydrophilic-amphiphilic transition in aqueous solutions. In the second part, double thermoresponsive graft copolymers, poly(OEGMA)-graft-poly(N-isopropylacrylamide) (POEGMA-g-PNIPAM), with two separate LCST-type TCPs in water are synthesized through photoiniferter RAFT. The POEGMA backbone polymerized under green light irradiation results in the higher TCP, while the PNIPAM side chains polymerized under blue light irradiation are responsible for the lower TCP. Therefore, the side chains collapse first during heating, leading to the formation of flower-like micelles. Due to the unique intramolecular interactions in the graft copolymers, the aggregation number of the formed micelles is restrained and the hydrodynamic radii are thus relatively small. The end-group at the α-terminal of the backbone has an immense impact on the polymers’ self-assembling behaviors in dilute solutions. A single hydrophilic carboxyl group at the chain end hinders the agglomeration of micelles significantly even when the backbone and side chains both become hydrophobic above the second LCST-type TCP. For comparison, another graft copolymer, poly(MEO2MA)-graft-poly(N,N-dimethylacrylamide) (PMEO2MA-g-PDMA), is presented in this thesis. Unlike POEGMA-g-PNIPAM, PMEO2MA-g-PDMA forms star-like micelles in water above the first TCP caused by the PMEO2MA backbone. The stability of the micelles in the solution depends on the balance between hydrophobic PMEO2MA backbones and hydrophilic PDMA side chains. The balance can be disrupted by the further increase of temperature, leading to another aggregation of micelles and the emergence of the second LCST-type TCP. The graft copolymer is thus also double thermoresponsive, although the homopolymer PDMA is excellently water-soluble and not thermoresponsive at normal pressure. In addition to free polymer chains, this work also includes thermoresponsive hydrogels that are efficiently synthesized. Benefitting from the photoiniferter RAFT approach, every side chain of the presented graft copolymers in this thesis possesses a thiocarbonylthio-containing end-group. Through aminolysis in the presence of 2,2′-dithiodipyridine (DTP), those end-groups can be directly converted into thiol reactive pyridyl disulfide (PDS) groups, enabling crosslinking with a dithiol based crosslinker under mild conditions. The obtained thermoresponsive hydrogel can undergo redox-sensitive degradation at room temperature due to the disulfide linkages, which may enhance its versatility in biomedical applications, such as controlled drug delivery.