Molecular control of bone matrix quality by Wnt1

Abstract

The ligand WNT1 has been proved to be crucial for skeletal integrity and metabolism in humans. Indeed, there are many patients suffering from skeletal diseases which are caused by mutations of WNT1, including early-onset osteoporosis (EOOP) and osteogenesis imperfecta (OI). Although the actual metabolic conditions of humans and mice are quite different, investigating the metabolism by utilizing mouse models is the first step to reveal the mechanism of those diseases and metabolic activities. The activation of Wnt1 in mice causes significantly increased bone mass independent of Lrp5. In the present study, it was demonstrated that the bone-anabolic effect of Wnt1 is also independent of Fzd9. To further investigate the mechanism of Wnt1 in bone metabolism, ST2 cells, cavarial osteoblasts, bone marrow-derived osteoblasts and MC3T3 cells were stimulated with reWnt1/Sfrp1. Although these cells responded differently to the stimulation, Omd and Postn were identified as potential downstream targets that mediate the fuction of Wnt1 in bone metabolism. Moreover, Fzd4 was identified as a potential receptor for Wnt1. Our future studies will further investigate the mechanism of Wnt1 based on these findings.

Der Ligand WNT1 hat sich als ein erheblicher Faktor für die Regulation der skelettale Integrität und des Knochenstoffwechsels beim Menschen erwiesen. In der Tat gibt es viele Patienten, die an Skeletterkrankungen leiden, die durch Mutationen von WNT1 verursacht werden, wie die frühmanifeste Osteoporose (EOOP) und osteogenesis imperfecta (OI). Obwohl die tatsächlichen Stoffwechselbedingungen von Mensch und Maus sehr unterschiedlich sind, ist die Untersuchung des Stoffwechsels mithilfe von Mausmodellen der erste Schritt, um die Mechanismen dieser Krankheiten und Stoffwechselaktivitäten aufzudecken. Die Aktivierung von Wnt1 bei Mäusen verursacht einen signifikanten Anstieg der Knochenmasse unabhängig von Lrp5. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass die knochenanobolische Wirkung von Wnt1 auch unabhängig von Fzd9 ist. Um den Mechanismus von Wnt1 im Knochenstoffwechsel weiter zu untersuchen, wurden ST2-Zellen, Schädeldach-Osteoblasten, Knochenmark-Osteoblasten und MC3T3-Zellen mit reWnt1/Sfrp1 stimuliert. Obwohl diese Zellen unterschiedlich auf die Stimulation reagierten, zeigte sich, dass Omd und Postn potenziell die nachgeschalteten Ziele sind, die die Funktion von Wnt1 im Knochenstoffwechsel vermitteln. Darüber hinaus konnte Fzd4 als potentieller Rezeptor für Wnt1 identifiziert werden. Unsere zukünftigen Studien werden den Mechanismus von Wnt1 basierend auf diesen Erkenntnissen tiefergehend untersuchen.