Die Bedeutung des vaskulären TMEM16A in der Entstehung der pulmonalen Hypertonie

Abstract

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist keine ätiopathogenetische Entität, sondern eine heterogene Gruppe verschiedener Erkrankungen. Die jeweils zugrundeliegende Pathophysiologie ist durch unterschiedliche beteiligte Komponenten komplex. Ein konsistentes Merkmal bei pulmonaler Hypertonie ist die verstärkte Vasokonstriktion von Pulmonalarterien, die durch eine Depolarisation von pulmonal-arteriellen Gefäßmuskelzellen (PASMC) verursacht werden kann. Diese wird unter anderem durch depolarisierende TMEM16A-vermittelte Calcium-aktivierte Chloridströme in der Plasmamembran von PASMC getragen. Vermutlich tragen eine gesteigerte TMEM16A-Expression und –Funktion in PASMC zum erhöhten Vasotonus von Pulmonalarterien und somit zur Pathogenese der PH bei. Unsere initiale Hypothese besagte, dass eine vaskuläre TMEM16A-Defizienz vor der Ausbildung einer PH schützt. Um dieser Frage nachzugehen, induzierten wir in TMEM16A-Wildtypen-Mäusen und in Mäusen mit glattmuskulär spezifischem TMEM16A-Knockout ein chronisch hypoxisches Modell der PH. Anschließend wurde der pulmonal hypertensive Phänotyp durch histologische, bildgebende und hämodynamische Untersuchungen quantifiziert. In beiden Genotypen konnte erfolgreich eine pulmonale Hypertonie induziert werden. Die TMEM16A-Wildtypen und –Knockouts entwickelten unter der Hypoxie-Behandlung eine Rechtsherzhypertrophie und zeigen histopathologisch eine vergleichbare Muskularisierung von Pulmonalarterien, während die TMEM16A-Knockouts im Gegensatz zu den -Wildtypen vor einer pulmonalen Gefäßrarefizierung geschützt waren. Durch eine transthorakale Echokardiographie und eine kardiale Magnetresonanztomographie konnten pathologische Veränderungen in Struktur und Funktion beider Ventrikel nachgewiesen werden, die TMEM16A-Wildtypen und –Knockouts in sehr ähnlicher Weise betreffen. In einer rechtsventrikulären Katheteruntersuchung zeigte sich der rechtsventrikuläre systolische Druck nicht unterschiedlich zwischen den Hypoxie-exponierten TMEM16A-Wildtypen und -Knockouts. Die Gesamtheit dieser Ergebnisse legt nahe, dass der pulmonal hypertensive Phänotyp in den TMEM16A-Wildtypen und –Knockouts im hypoxischen Modell der pulmonalen Hypertonie sehr ähnlich ausgeprägt ist. Folgerichtig hat eine vaskuläre TMEM16A-Defizienz keinen protektiven Effekt auf die Ausbildung einer chronisch hypoxischen pulmonalen Hypertonie. Eine signifikante Beteiligung klinischer Relevanz des vaskulären TMEM16A an der Pathogenese der chronisch hypoxischen pulmonalen Hypertonie ist somit eher unwahrscheinlich. Ausgehend von früheren größtenteils in vitro generierten Befunden, in denen eine pathomechanistische Bedeutung des TMEM16A in der Entstehung der pulmonalen Hypertonie angenommen werden konnte, ist dieser Befund überraschend. Es besteht also weiterhin Forschungsbedarf, um die pathophysiologische Relevanz des vaskulären TMEM16A in der Entstehung der pulmonalen Hypertonie aufzuklären.