In vitro and in silico studies elucidating pharmacodynamic interactions of β-lactam/β-lactamase-inhibitor combinations with last-resort antibiotics

Abstract

Das Vorkommen von Antibiotikaresistenzen stellt eine große Bedrohung für hospitalisierte Patienten dar. Vor allem das vermehrte Auftreten von resistenten gram-negativen Enterobacteriaceae wie Klebsiella pneumoniae oder Escherichia coli sind besorgniserregend. Aufgrund dessen hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) der Forschung und Entwicklung neuer Antibiotika gegen diese Erreger eine sehr hohe Priorität zugeordnet. Neben der Entwicklung von neuen antimikrobiellen Wirkstoffen, kann das Umwidmen und Kombinieren von bereits zugelassenen Substanzen dazu beitragen, Antibiotikaresistenzen zu überwinden und mögliche vorteilhafte Arzneistoff-interaktionen auszunutzen. Die wirkungsvollsten Methoden, um in vitro Arzneistoffinteraktionen umfassend zu analysieren, zu quantifizieren und deren klinisches Potential abzuschätzen, sind pharmakometrische in silico Modellierungs- und Simulationstechniken. Neue Hoffnungen für die Therapie von multiresistenten Erregern stellen in den letzten Jahren Zulassungen von neuen Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen dar. Einer dieser Vertreter ist Ceftazidim/Avibactam, gegen welchen trotz seines limitierten Einsatzes bereits Resistenzen beschrieben worden sind. Daher kann die Entwicklung von Kombinationstherapien beim Schutz vor weiteren Resistenz-entwicklungen und zur Erhöhung der Wirksamkeit unterstützen. Einen möglichen Kombinationspartner stellt das Antibiotikum Fosfomycin dar, für welches bereits synergistische Arzneistoffinteraktionen mit Beta-Laktam/Beta-Laktamase-Inhibitor-Kombinationen bekannt sind. Eine mechanistische und quantitative Untersuchung in der Kombination mit Ceftazidim/Avibactam in E. coli steht allerdings noch aus. Daher ist das Ziel des vorliegenden Promotionsprojekts die pharmakodynamischen Arzneistoffinteraktionen von Ceftazidim/Avibactam und Fosfomycin in verschiedenen E. coli Stämmen, die klinisch relevante Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum oder Carbapenemasen exprimieren, aufzuklären. Dazu sollten systematische in vitro Experimente mittels aussagekräftiger pharmakometrischer Methoden ausgewertet werden, um Arzneistoffinteraktionen semi-mechanistisch zu beschreiben, zu quantifizieren und die Erkenntnisse letztlich ins klinische Umfeld zu übertragen.