Single Nanoparticle Sensing in Fluidic Chips at Gigahertz Frequencies

Abstract

State-of-the-art microfluidic devices face challenges in detecting and characterizing the dielectric properties of individual nanoscale objects due to their limited sensitivity. To overcome this issue, a new coupling-based coplanar waveguide (cCPW) sensor was proposed and demonstrated. This sensor features a capacitively coupled λ/4 resonator with improved sensitivity owing to its reduced electrical length and finely tuned characteristic impedance. Additionally, the innovative design extends the established tank circuit configuration with a coupling component, significantly improving sensitivity. The performance of this system is evaluated against conventional sensors by introducing a new figure-of-merit (FOM). The sensor’s FOM is 1300, indicating a 15-fold sensitivity enhancement over the most sensitive microwave sensors to date. A wafer-level manufacturing process was developed that integrates 16 individual sensor chips onto a single two-inch wafer. Each chip occupies a compact footprint of 8 x 12 mm. Additionally, a setup was established that interfaces these chips with a radio frequency (RF) circuit, a fluorescent microscope, and a fluidic system. This arrangement permits the simultaneous electrical sensing and optical monitoring of particles while maintaining control over the fluidic flow. The RF circuit consists of a new interferometric impedance matching configuration, demonstrating unprecedented sensitivity and ultra-fast sensing capabilities by inflow detection of polystyrene beads, cells, droplets, and liposomes. In particular, for the detection of polystyrene beads as small as 200 nm, a signal-to-noise ratio of up to 417 has been achieved. To our best knowledge, these are the smallest single particles detected at RF with the highest signal-to-noise ratio. Furthermore, a peak processing algorithm was developed to ensure reproducible data by correcting the impedance-match quality and the drift in the amplitude and phase values. Our research represents a significant advancement towards the high-throughput classification of virions, proteins, and DNA utilizing their high-frequency dielectric properties. Since RF characterization is still an under-explored field, especially for the dielectric characterization of single nanoparticles, it opens up vast opportunities for advances in both scientific and diagnostic applications.

Gegenwärtige mikrofluidische dielektrische Messsysteme sind nicht empfindlich genug, um einzelne nanoskopische Partikel zu detektieren/charakterisieren. Um dieses Hindernis zu überwinden, wurde ein neuer kopplungsbasierter koplanarer Wellenleitersensor entwickelt. Dieser Sensor besteht aus einem λ/4-Resonator, der über eine Kapazität mit der Zuleitung verbunden ist. Das Messprinzip dieses Sensors beruht auf der Modulation dieser Kopplungskapazität. Diese Anordnung beruht also nicht nur auf einer Modulation der Eigenfrequenz eines elektrischen Schwingkreises, da auch die Kopplung moduliert wird und somit die Empfindlichkeit erhöht wird. Die Leistungsfähigkeit des Sensors wird im Vergleich zu konventionellen Sensoren durch die Einführung einer neuen Metrik, der Figure-of-Merit (FOM), bewertet. Die FOM des Sensors beträgt ca. 1300, was eine 15-fache Verbesserung der Empfindlichkeit gegenüber den bisher empfindlichsten Mikrowellensensoren bedeutet.

Darüber hinaus wurde ein Herstellungsverfahren auf Wafer-Ebene entwickelt, mit dem 16 Sensoren mit einer Größe von 8 x 12 mm auf einem einzigen 2-Zoll-Wafer hergestellt werden können. Außerdem wurde ein Aufbau entwickelt, der die Sensoren in einen Hochfrequenzschaltkreis, ein Fluoreszenzmikroskop und ein Fluidiksystem integriert. Diese Anordnung ermöglicht die gleichzeitige elektrische und optische Beobachtung von Partikeln bei paralleler Kontrolle des Partikelflusses. Eine Besonderheit des Hochfrequenzschaltkreises ist die Impedanzanpassung des Mikrowellensensors, die interferometrisch realisiert wurde. Dies ist die erste Anwendung einer solchen Impedanzanpassung in einem mikrofluidischen Sensor. Mit dem neuartigen Sensor und der Impedanzanpassung konnte eine bisher unerreichte Empfindlichkeit bei ultraschneller Messgeschwindigkeit demonstriert werden. Mit dem neuen Aufbau wurden Polystyrolkügelchen, Zellen, Tröpfchen und Liposomen detektiert. Bei der Detektion von Polystyrolkügelchen mit einer Größe von 200 nm wurde ein Signal-Rausch-Verhältnis von bis zu 417 erreicht. Dies sind nach unserem Kenntnisstand die kleinsten Partikel mit dem höchsten Signal-Rausch-Verhältnis, die mit Mikrowellen detektiert wurden. Darüber hinaus wurde ein Algorithmus zur Peakverarbeitung entwickelt, der die Impedanzanpassung sowie Amplituden- und Phasendrift korrigiert und somit reproduzierbare Messungen gewährleistet.

Unsere Forschung stellt einen bedeutenden Fortschritt auf dem Weg zur Hochdurchsatzcharakterisierung von Virionen, Proteinen und DNA anhand ihrer dielektrischen Eigenschaften dar. Da die Charakterisierung mit Mikrowellen ein noch wenig erforschtes Gebiet ist, insbesondere die dielektrische Charakterisierung von einzelnen Nanopartikeln, eröffnet sie große Möglichkeiten sowohl für wissenschaftliche als auch für diagnostische Anwendungen.