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Titel: Expression der humanen und murinen Guanidinoacetatmethyltransferase
Sonstige Titel: Expression of the human and murine guanidinoacetate-methyltransferase
Sprache: Deutsch
Autor*in: Steinfeld, Robert
Schlagwörter: Guanidinoacetat; Guanidinoacetatmethyltransferase; GAMT; creatine; creatine phosphate; guanidinoacetate; energy metabolism; metabolic enzyme
GND-Schlagwörter: Kreatin; Energiestoffwechsel; Stoffwechselstörung; Enzymstoffwechselstörung; Enzymstoffwechsel; Enzym; Kreatinphosphat
Erscheinungsdatum: 2006
Tag der mündlichen Prüfung: 2007-02-28
Zusammenfassung: 
Zu den Kreatin-Defizienz-Syndromen gehören der Kreatin-Transporter-Defekt und zwei Störungen der Kreatin-Biosynthese, die AGAT-Defizienz und die GAMT-Defizienz. Letztere beruht auf einem Funktionsausfall des Enzym Guanidinoacetat N-Methyltransferase. Klinisch weisen Patienten mit einer GAMT-Defizienz eine mentale Retardierung, eine Sprachentwicklungsverzögerung, eine dystone Bewegungsstörung und zerebrale Krampfanfälle auf.
Die humane und die murine GAMT konnten in E.coli synthetisiert werden. Durch die Einführung einer Polyhistidin-Sequenz im Bereich des N-Terminus der GAMT wurde die Aufreinigung der GAMT über eine Nickel-Affinitäts-Chromatographie durchgeführt. Die aufgereinigte GAMT wurde zur Herstellung von polyklonalen Antikörpern in Kaninchen verwendet. Zur Messung der enzymatischen Aktivität der rekombinant synthetisierten GAMT wurde ein neuartiges Verfahren entwickelt, bei der über eine gekoppelte Reaktion die Umsetzung von S-Adensoyl-L-Methionin zu Homocystein und Adenosin gemessen wird. Die Bildung von Adenosin wurde luminometrisch über eine ATP-konsumierende Reaktion bestimmt. Schließlich wurde die GAMT-Expression in humanen und murinen Geweben untersucht. Hierbei zeigte sich, dass GAMT nicht nur in den Organen stark exprimiert wird, die als Ort der Kreatin-Synthese angesehen werden, sondern auch in Geweben mit hohem Kreatinphosphat-Umsatz wie Skelettmuskulatur und Gehirn.
Unter den Kreatin-Defizienz-Syndromen weist die GAMT-Defizienz den schwersten Krankheitsverlauf auf, der durch orale Zufuhr von Kreatin nur teilweise verbessert werden kann. Somit wird für eine zukünftige Behandlung der GAMT-Defizienz ein gentherapeutischer oder pharmakologischer Ersatz der GAMT notwendig sein. Die hier dargelegten Arbeiten stellen grundlegende Voraussetzungen für die Entwicklung geeigneter Therapieansätze dar.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/1681
URN: urn:nbn:de:gbv:18-32509
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Pongs, Olaf (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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