Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Elektrophysiologische, proteinbiochemische und immunzytochemische Charakterisierung C-terminaler HERG (LQT2) Mutationen
Sonstige Titel: Electrophysiological, biochemical and immuncytochemical characterization of C-terminal HERG (LQT2) mutations
Sprache: Deutsch
Autor*in: Choe, Chi-un
Schlagwörter: Herzarrhythmien; Long QT Syndrom; adrenerg; potassium channel; cardiac arrhythmia; long QT syndrome; adrenergic
GND-Schlagwörter: Kaliumkanal
Erscheinungsdatum: 2008
Tag der mündlichen Prüfung: 2008-04-23
Zusammenfassung: 
In fünf nicht verwandten Familien wurden unterschiedliche Mutationen gefunden, welche alle im C-Terminus von HERG lokalisiert waren und deren Träger insbesondere unter emotional oder durch Stress ausgelösten kardialen Attacken litten. Bei der elektrophysiologsichen Untersuchunge der Mutanten konnte für HERG-R744X und S818L kein Strom detektiert werden, wohingegen die Ströme der anderen Mutanten denen des Wildtyps glichen. Für HERG-R744X und S818L konnte immunzytochemisch ein Defekt des subzellulären Transportes nachgewiesen werden. Bei Koexpression mit dem Wildtyp stellte sich heraus, dass dieser Defekt nicht dominant-negativ war, sondern wohl eher auf eine Haploinsuffizienz zurückzuführen ist. Die Mutationen zeigten unterschiedliche Transportdefekte. R744X blieb im ER und wurde nicht gylkosyliert. S818L wurde bis zum Golgi-Apparat transportiert und entsprechend glykosyliert. Die in ihren biophysikalischen Eigenschaften dem Wildtyp gleichenden Mutanten G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 unterschieden sichc vom Wildtyp in ihrer Sensitivität durch 14-3-3epsilon. Der Effekt war dominant-negativ udn führte zum Verlust einer 14-3-3epsilon-abhängigen Änderung der spannungsabhängigen Aktivierung, welche sich im Wildtyp HERG als Verschiebung um 10mV zu negativeren Potentialen manifestierte. Computersimulationen von beta-adrenerg stimulierten Kardiomyozyten zeigten, dass der Verlust der PKA-abhängigen Aktiveriung von HERG die Entstehung von Herzarrhythmien begünstigt. Das klinsiche Bild und die Symptomatik der Träger der Mutationen HERG-R744X und S818L sind durch den nicht-dominanten Transportdefekt erklärbar, welcher zu einer Reduktion von IKr um 50% führt. Das klinische Bild der Patienten mit den Mutationen G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 kann durch den Verlust der 14-3-3epsilon abhängigen Regulation von HERG erklärt werden, da dies ebenfalls zur Reduktion der HERG-Aktivität führt.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2129
URN: urn:nbn:de:gbv:18-36936
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Pongs, Olaf (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Doktorarbeit.pdf4.68 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

42
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 09.05.2021

Download(s)

28
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 09.05.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe