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Titel: Rolle der cAMP-Sensitivität der HCN-Kanäle für die Herzfrequenzregulation in der adulten Maus (Mus musculus, Linnaeus 1758)
Sonstige Titel: Control of heart rate by cAMP sensitivity of HCN channels in the adult mouse (Mus musculus, Linnaeus 1758)
Sprache: Deutsch
Autor*in: Alig, Jacqueline
Schlagwörter: HCN-Kanäle; Herzfrequenz; autonomes Nervensystem; Schrittmacher; F-Strom
Erscheinungsdatum: 2009
Tag der mündlichen Prüfung: 2009-03-13
Zusammenfassung: 
Für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Regulation der Herzfrequenz
in krankem Myokard ist es wichtig, den zugrunde liegenden Mechanismus der
Schrittmacheraktivität zu verstehen. Die initiale Erregung, die den Herzschlag auslöst und
die Herzfrequenz bestimmt, geht vom Sinusknoten aus. Dort führt ein Zusammenspiel aus
Ionenkanälen und intrazellulären Calcium-Freisetzungen zur spontanen Kontraktion der
Zellen. Dabei wird insbesondere die Rolle der HCN-Kanäle, die den F-Strom vermitteln und
deren Expression in Sinusknotenzellen sehr hoch ist, als Schrittmacher diskutiert. Humane
Mutationen in HCN4 führen zu Sinusknotendysfunktion und Bradykardie.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein transgenes Mausmodell etabliert, das herzspezifisch
und induzierbar eine mutierte HCN4-Untereinheit (HA-hHCN4-SND) mit verkürztem
C-Terminus exprimiert. Dem Protein fehlt die cAMP-Bindestelle, was sich dominant auf die
endogenen Untereinheiten auswirkt und in Sinusknotenzellen zu einem cAMP-insensitiven
If und verminderter spontaner Aktivität führt. In wachen und frei beweglichen Mäusen hat
die Expression von HA-hHCN4-SND zwar eine Herzfrequenzverringerung in Ruhe und bei
Aktivität zur Folge, die relative Frequenzanpassung durch das autonome Nervensystem
bleibt jedoch unverändert.
In dieser Arbeit wird zum ersten Mal gezeigt, dass unter physiologischen Bedingungen
in der adulten Maus eine cAMP-Modulation in Sinusknotenzellen notwendig ist, um If zu
aktivieren. Die aktivitätsbedingte Herzfrequenzregulation ist unabhängig von der cAMPModulation
der HCN-Kanäle. Stattdessen scheint die physiologische Rolle von If vielmehr
darin zu bestehen, die Frequenz per se und unabhängig von der Aktivität auf ein bestimmtes
Niveau anzuheben. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit konnte der pathophysiologische
Mechanismus aufgeklärt werden, der in der Patientin mit verkürzter HCN4-Untereinheit zur
Sinusknotenfehlfunktion und zur chronotropen Inkompetenz führt.

Understanding the mechanisms of pacemaker activity is important for developing new
therapeutic approaches for controlling heart rate in diseased myocardium. Pacemaker
activity of the sinus node initiates heartbeat and determines heart rate. A complex interplay
of membrane ion channels and intracellular calcium release leads to automaticity of the
sinoatrial node cells. In particular, the role of HCN channels, which are mediating If and
which are highly expressed in sinus node, is under discussion. Human mutations in HCN4
result in sinus node dysfunction and bradycardia.
In this study, a mouse model was established that expressed a truncated HCN4 subunit
(HA-hHCN4-SND) in a heart-specific and inducible manner. The protein affected the
endogenous subunits in a dominant negative way leading to a cAMP-insensitive If in
sinoatrial node cells and impaired cellular automaticity. In conscious mice, HA-hHCN4-SND
expression caused a marked heart rate reduction at rest and during exercise, but preserved
the relative extend of regulation controlled by the autonomous nervous system.
We demonstrated for the first time that cAMP modulation of If is necessary in adult sinoatrial
node cells to activate the current under physiological conditions. The activity dependent
frequency regulation is independent of If modulation by cAMP and the physiological role
of If seems to determine a basal level of excitability influencing maximal and minimal heart
rates. Furthermore, the pathophysiological mechanism of a human mutation linked to sinus
node dysfunction could be uncovered by the results obtained in this study.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2551
URN: urn:nbn:de:gbv:18-41131
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Isbrandt, Dirk (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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