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Titel: Nukleäre p53-Akkumulation und Marker der genetischen Instabilität beim Prostatakarzinom
Sprache: Deutsch
Autor*in: Passow-Drolet, Annika Miriam
Schlagwörter: p53; HER2; EGFR; c-MYC; Prostatakarzinom
GND-Schlagwörter: Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor; Protein p53; Myc; Prostata; Prostatabiopsie; Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
Erscheinungsdatum: 2010
Tag der mündlichen Prüfung: 2011-01-17
Zusammenfassung: 
Das Prostatakarzinom ist die häufigste maligne Neubildung des Mannes. Das Tumorsuppressorgen p53 scheint eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms zu spielen. Im Rahmen dieser Arbeit haben wir uns vor allem die Frage nach der Bedeutung des p53-Tumorsuppressorgens bezüglich der Progression des
Prostatakarzinoms von benignen Vorstufen bis hin zum metastasierten Tumor gestellt. Da p53-Alterationen zu genetischer Instabilität und infolgedessen zu Veränderungen
anderer Gene führen, haben wir zudem einen möglichen Zusammenhang eines vermehrten p53-Protein-Nachweises mit dem Vorkommen von Veränderungen weiterer Tumormarker (HER2, EGFR, c-MYC) untersucht.
Dazu wurden vergleichbare Anzahlen in Paraffin eingebetteter Prostatektomiepräparate des pathologischen Institutes der Universitätsklinik Hamburg Eppendorf der verschiedenen Prostatagewebe benigne Prostatahyperplasie (BPH; n=50), prostatische intraepitheliale Neoplasie (PIN; n=49), Prostatakarzinom der Stadien pT2b (n=50) und pT3b
(n=55) sowie von Lymphknotenmetastasen (LK-Metastasen; n=55) und hormonrefraktären Prostatakarzinomen (HR-PCa; n=43) und zusätzlich Präparate von palliativen transurethralen Prostataresektionen mit einem Gleason-Score von 8 bis 9 (TUR; n=56) als Tissue-Micro-Array (TMA) arrangiert, am Mikrotom geschnitten und mittels Immunhistochemie das Vorkommen von p53-Protein analysiert. Daten zu anderen Biomarkern waren am gleichen TMA mittels Immunhistochemie (Marker HER2) sowie Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (HER2, EGFR und c-MYC)
bereits vorhanden und konnten für diese Untersuchung verwendet werden.
Von insgesamt 374 Proben („Spots“) waren für die p53-Untersuchung 312 auswertbar. Eine p53-Positivität fand sich bei insgesamt 38 (11,6 %) der 312 Proben. Dies waren im einzelnen: keine der benignen Gewebeproben (BPH und PIN), 2,4 % der Prostatakarzinome im Stadium pT2b, 4,1 % der untersuchten Karzinome im Stadium pT3b, 16,2 %
der untersuchten Lymphknotenmetastasen, 25,7 % der hormonrefraktären Tumoren sowie 37,7 % der palliativ resezierten Karzinome mit einem Gleason-Score von 8 bis 9.
Es fand sich hierbei eine deutliche Zunahme der p53-Positivität mit steigender Malignität (statistisch hoch signifikant; p<0,0001). Außerdem zeigte sich ein Anstieg der Rate p53-positiver Gewebeproben mit steigendem Gleason-Score (bezogen auf den Gleason-Score auf dem TMA p<0,0001): bei den untersuchten Gewebeproben mit einem Gleason-Score von 3+3 war bei 2,2 % der Proben ein positiver p53-Nachweis vorhanden, für den Gleason-Score von 3+4 lag diese Zahl bei 5,4 %, bei den Proben mit einem Gleason-Score von 4+3 war eine p53-Positivität bei 10,0 % zu finden, die Proben mit dem Gleason-Score 4+4 zeigten zu 19,6 % einen positiven p53-Nachweis, für den Gleason-
Score 4+5 waren es 42,9 % sowie bei einem Gleason-Score von 5+4 52,2 % der Proben.
Die anderen untersuchten Marker zeigten folgenden Ergebnisse: ein immunhistochemischer HER2-Proteinnachweis fand sich in 20 von 312 analysierbaren Proben (6,4 %). Es zeigte sich eine statistisch signifikante Korrelation zwischen HER2-Vorkommen und Tumorstadium (p<0,0001), für die Marker EGFR und c-MYC ließ sich in dieser Arbeit
kein derartiger signifikanter Zusammenhang zeigen.
Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang für einen positiven Proteinnachweis bzw. eine vermehrte Anzahl an Genkopien des jeweiligen untersuchten Tumormarkers HER2 (IHC: p=0,5552; FISH: p=0,5159), EGFR (FISH: p=0,0968) und c-MYC (FISH: p=0,7248) in Relation zum p53-Status.
Diese Arbeit zeigte einen hoch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Nachweis des vermehrten Vorkommens von p53-Protein und steigendem Malignitätsstadium sowie steigendem Gleason-Score beim Prostatakarzinom. Dies unterstreicht die Bedeutung von p53-Veränderungen für die Progression des Prostatakarzinoms. Ein direkter (statistischer) Zusammenhang zu anderen möglichen Sekundärveränderungen (HER2, EGFR, c-MYC) ließ sich aber nicht nachweisen. Hinweise auf den p53-assoziierten
progressionsfördernden Mechanismus ergeben sich somit aus unserer Studie nicht.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/3932
URN: urn:nbn:de:gbv:18-49895
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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