COMPASITES - Computer-aided active site analysis of protein structures

Abstract

Molecular recognition and binding of small molecules to a protein is the foundation for the maintenance of biological systems. In this context, the 3D structure of the protein, more precisely, the structure of the active site plays a fundamental role. Understanding and modifying the mechanism of ligand binding is of high practical interest in pharmaceutical and biotechnological research. Due to the growing number of available three dimensional protein structures, efficient computational methods are needed to assist experimental approaches. In my work, I designed several strategies addressing different parts of the structure-based computer-aided active site analysis cycle. Since the active site of a protein is the key to its function, the first step in my work was the development of a novel algorithm for binding site detection. For predicted sites, several global and local descriptors can subsequently be calculated and used for protein assessment. For protein classification, the descriptors are incorporated into hierarchical clustering, machine learning and nearest neighbor search techniques. These classifiers can be used to prioritize potential disease modifying proteins in drug development processes, and to annotate protein function. In a subsequent study, the shape complementarity requirement for molecular recognition has been explored and numerically registered. Since many approaches suffer from the rigid modeling of the naturally flexible structure of proteins, I participated in establishing an approach for active site comparison based on triangle descriptors of the active site, accounting for small changes in the binding site.

Molekulare Erkennung und Bindung von kleinen Molekülen an ein Protein ist die Basis für die Erhaltung biologischer Systeme. Dabei spielt die dreidimensionale Struktur des Proteins, genauer gesagt die Struktur des aktiven Zentrums, eine elementare Rolle. Die für die Bindung zwischen Protein und Ligand verantwortlichen Wechselwirkungen zu verstehen und zu modifizieren ist für die pharmazeutische und biotechnologische Industrie von großer Bedeutung. Da die Anzahl bekannter Proteinstrukturen immer größer wird, werden effiziente computergestützte Methoden immer wichtiger, um experimentelle Verfahren zu unterstützen und zu ergänzen. In meiner Arbeit habe ich mich mit verschiedenen strukturbasierten Strategien zur computergestützten Analyse aktiver Zentren befasst. Da das aktive Zentrum eines Proteins der Schlüssel zu seiner Funktion ist, habe ich zuerst einen verlässlichen Algorithmus zur Erkennung von Bindetaschen entwickelt. Verschiedene globale und lokale Deskriptoren können anschließend für diese Taschen berechnet werden und in Kombination mit hierarchischen Gruppierungsverfahren, maschinellen Lernverfahren und der Suche nach nächsten Nachbarn zur Proteinbeschreibung benutzt werden. Die Klassifizierungsmethoden wurden eingesetzt, um Proteine für den Wirkstoffentwurf zu priorisieren und unbekannten Proteinen eine Funktion zuzuordnen. In einer weiteren Studie wurde die sterische Passform der beiden Bindungspartner, Protein und Ligand, untersucht und ihre Komplementarität numerisch erfasst. Da die Qualität vieler Ansätze unter der starren Modellierung der flexiblen Proteinstruktur leidet, wurde zusätzlich ein Ansatz zum Vergleich von Bindetaschen auf der Basis von Dreiecksdeskriptoren entwickelt, der zumindest kleine Veränderungen in der Bindetasche berücksichtigt.