Volltextdatei(en) vorhanden
Titel: Frequenz und Morphologie der Ca2+-Transienten von Sinusknotenzellen HCN4-defizienter Mäuse und ihre Einbindung in die sinoatriale Automatie
Sonstige Titel: Frequency and morphology of calcium transients of sinoatrial nodal cells of mice with HCN4-deficiency and their impact on sinoatrial automaticity
Sprache: Deutsch
Autor*in: Müller, Jana Christina
Schlagwörter: HCN4; sinoatrial node; heart automaticity; calcium transients; CNBD; AYA
GND-Schlagwörter: HCN4; Sinusknoten; Herzautomatie; Calcium Transienten; CNBD; AYA
Erscheinungsdatum: 2014
Tag der mündlichen Prüfung: 2014-09-02
Zusammenfassung: 
Die Automatie des Sinusknotens ist ein hochkomplexes Phänomen, das durch verschiedene Mechanismen auf zellulärer und zellübergreifender Ebene ermöglicht wird (Mangoni & Nargeot, 2008). Die genaue Aufklärung der beteiligten Strukturen ist ein Schlüsselelement in der Grundlagenforschung. Gleichzeitig ist es von hoher klinischer Relevanz, u.a. für die Behandlung von Herzrhythmusstörungen (Baruscotti et al., 2010; Park & Fishman, 2011). In der vorliegenden Arbeit wurde von einem integrativen Zusammenspiel der Ionenkanäle der Plasmamembran mit den intrazellulären Ca2+-Signalen ausgegangen, das sich auf zwei kontrovers diskutierte Schrittmachermodelle stützte (Lakatta & DiFrancesco, 2009). Hierfür wurde das Membran-Uhr gestützte Modell durch zwei unterschiedliche Mutationen im hHCN4-Ionenkanal-Gen gezielt beeinträchtigt und die Auswirkungen der jeweiligen Beeinträchtigung auf das Ca2+-Uhr-Modell beobachtet. Während die Mutation hHCN4-CNBD die cAMP-Sensibilität des Kanals ausschaltet und er dadurch erst bei negativeren Membranpotentialen aktiviert wird, wirkt sich die Mutation hHCN4-AYA auf die Porenregion des Kanals aus und führt zu einer generell herabgesetzten Leitfähigkeit (Alig et al., 2009; Er et al., 2003).
Methodische Anwendung fand hierbei die konfokale Mikroskopie zur Visualisierung von Ca2+-Signalveränderungen unterhalb der Zellmembran. Anhand unterschiedlicher Parameter wurden die Auswirkungen der Mutationen auf die Ca2+-Signale verglichen. Hierzu wurden die beiden Mutationen einander und jeweils dem Wildtyp gegenüber gestellt. Dabei wurden die Zellen im ersten Schritt submaximaler ß-adrenerger Stimulation ausgesetzt. Im zweiten Schritt wurde dann das Alkaloid Ryanodin appliziert, das die Ca2+-Uhr aus dem Gleichgewicht bringen und damit auch den zweiten Schrittmachermechanismus beeinträchtigen sollte (Zucchi & Ronca-Testoni, 1997). Trotz Ryanodin-Applikation zeigten die mutierten Genotypen keine Abnahme ihrer Ca2+-Transienten-Frequenz. Diese wiesen im Vergleich zum Wildtyp eine kürzere Dauer auf. Beide Befunde deuten auf eine verstärkte Aktivierung des gesamten Ca2+-Zyklus‘ in den mutierten Genotypen hin. Die hHCN4-AYA-Mutation zeichnete sich hierbei durch größere Unterschiede zum Wildtyp als die hHCN4-CNBD-Mutation aus. Auch war in der hHCN4-AYA-Mutation eine Erhöhung von F/F0 als Maß für den maximalen Unterschied in der Ca2+-Signalstärke während eines Transienten zu verzeichnen. Dieses spricht ebenfalls für eine verstärkte Arbeit der im Ca2+-Zyklus eingebundenen Faktoren. Die Unterschiede zwischen den beiden Mutationen lassen sich mit Rückgriff auf die molekularbiologischen und klinischen Auswirkungen erst unzureichend erklären und bedürfen weiterer Erforschung.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/5641
URN: urn:nbn:de:gbv:18-70264
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Ehmke, Heimo (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation.pdf1.85 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Langanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

103
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 16.05.2021

Download(s)

92
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 16.05.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe