Ligand-based Virtual Screening Utilizing Partial Shape Constraints

Abstract

In drug discovery, the identification of lead structures as basis for the development of new drugs is of vital importance. Computational methods present an efficient way to search for promising structures without the costs of exhaustive experimental evaluations in the first stages of the drug discovery process. Ligand-based virtual screening is a well established method to search for new lead structures based on known active ligands for a certain target of interest. In this thesis, the development of a new method for highly efficient ligand-based virtual screening is presented. The mRAISE method furthermore addresses open challenges of the field, utilizing new approaches for partial-shape matching. mRAISE uses special triangle descriptors, originally developed for structure-based virtual screening, to initially compare molecules on a coarse level and subsequently uses matching descriptors to calculate molecular alignments. To enable rapid screen- ing, the descriptors of a compound library are preprocessed and the descriptors of all compounds are stored in a special bitmap index. Molecular alignments are scored using atom-centered Gaussian functions with weights representing the sim- ilarity of physicochemical properties of the respective atoms. Based on the local shape description of the utilized descriptor, partial shape constraints are incorporated into the screening procedure. These constraints can either be automatically derived from protein-ligand complexes or be manually defined via an atom selection of the user. The method has been evaluated on multiple datasets in terms of active enrichment as well as alignment accuracy. In comparison to other methods, mRAISE is always among the top ranks regarding the screening performance as well as the runtime. For the interactive features of mRAISE, a graphical user interface has been developed providing the complete functionality of the method combined with further options to visualize query descriptors and screening results. Furthermore, the graphical user interface is necessary for the manual definition of partial shape constraints by the user.

Die Identifikation von Leitstrukturen als Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente ist von entscheidender Bedeutung für den Wirkstoffentwurf. Compu- tergestützte Methoden stellen hierbei eine effiziente Möglichkeit dar nach vielversprechenden Strukturen zu suchen, ohne die Kosten für erschöpfende Experimente in den ersten Phasen des Wirkstoffentwurfs. Ligandbasiertes virtuelles Screening ist eine etablierte Methode für die Suche nach neuen Leitstrukturen, basierend auf bekannten, aktiven Liganden für ein bestimmtes Zielprotein. In dieser Arbeit wurde eine neue Methode für effizientes ligandbasiertes virtuelles Screening entwickelt. Die mRAISE Methode widmet sich außerdem ungelösten Herausforderungen durch die Nutzung von neuen Ansätzen für einen partiellen Formvergleich. mRAISE nutzt spezielle Dreiecksdeskriptoren, die ursprünglich für strukturbasiertes virtuelles Screening entwickelt wurden, um Moleküle zunächst grob zu vergleichen und anschließend auf Basis von übereinstimmende Deskriptoren molekulare Überlagerungen zu berechnen. Um einen schnellen Vergleich zu ermöglichen, werden die Deskriptoren einer Molekülbibliothek vorberechnet und in einem speziellen Bitmap Index gespeichert. Molekulare Überlagerungen werden bewertet mithilfe von Atom-zentrierten Gauß Funktionen mit Gewichtungen zur Berücksichtigung der physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen Atome. Basierend auf der Beschreibung der lokalen Form des Deskriptors werden Einschränkungen für den partiellen Formvergleich in das Screening integriert. Diese Einschränkungen können entweder automatisch von Protein-Ligand Komplexen abgeleitet oder manuell durch einen Nutzer mittels der Selektion von Atomen definiert werden. Die Methode wurde auf mehreren Datensätzen evaluiert, sowohl mit Hinblick auf die Anreicherung von aktiven Liganden als auch auf die Genauigkeit der Überlagerungen. Im Vergleich mit anderen Methoden ist mRAISE immer auf den besten Plätzen bezüglich der Screening Leistung sowie der Laufzeit. Für die interaktiven Funktionalitäten von mRAISE wurde eine grafische Benutzeroberfläche entwickelt, welche die volle Funktionalität der Methode zusammen mit weiteren Optionen zur Visualisierung von Anfragedeskriptoren und Screeningresultaten zur Verfügung stellt. Außerdem ist die graphische Benutzeroberfläche erforderlich für die manuelle Definition von Beschränkungen für den partiellen Formvergleich durch den Nutzer.