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Titel: Blutdruckrelevante Folgen eines induzierten Knockouts des Natrium-Kalium-2 Chlorid-Cotransporters 1 (NKCC1) in der glatten Gefäßmuskulatur der Maus
Sonstige Titel: Blood pressure related effects of an induced knockout of the sodium-potassium-chloride cotransporter 1 (NKCC1) in vascular smooth muscle of mice
Sprache: Deutsch
Autor*in: Steffen, Claudius
Schlagwörter: Natrium-Kalium-2 Chlorid-Cotransporter Typ 1; NKCC1; Knockout; Angiotensin II; DOCA; Blood pressure; vascular smooth muscle; sodium-potassium-chloride cotransporter
GND-Schlagwörter: Furosemid; Blutdruck; Hypertonie; Muskeltonus; Gefäßmuskulatur; Maus; Telemetrie; Tamoxifen
Erscheinungsdatum: 2017
Tag der mündlichen Prüfung: 2017-07-10
Zusammenfassung: 
Einleitung: Der Natrium-Kalium-2 Chlorid-Cotransporter Typ 1 (NKCC1) trägt durch seine Funktion in der glatten Gefäßmuskulatur und in anderen Organen entscheidend zur Steuerung des Blutdrucks bei. Durch einen Tamoxifen-induzierten spezifischen Knockout des NKCC1 in der glatten Muskulatur sollte die genaue Relevanz des Transporters in der Gefäßmuskulatur für die Blutdruckeinstellung untersucht werden und kompensatorische Mechanismen gegebenenfalls aufgedeckt werden. Außerdem galt es herauszufinden, ob Angiotensin II seine hypertensive Wirkung entscheidend über den NKCC1 in der glatten Gefäßmuskulatur entfaltet. Diese Ergebnisse sollten durch den Vergleich mit einer volumenbedingten Hypertonie durch das sogenannte DOCA-Salz-Modell überprüft werden und zudem die Funktion des NKCC1 in der Gefäßmuskulatur für diese beiden Bluthochdruckmodelle herausgearbeitet werden.

Methodik: Durch zwei Mauslinien jeweils mit und ohne Gabe von Tamoxifen konnten die Funktionen des NKCC1 und der Einfluss der Substanz Tamoxifen überprüft werden. Durch hämodynamische Messungen mittels Telemetrie konnte der Blutdruck und die Herzfrequenz bestimmt werden. Gegebenenfalls stattfindende Kompensationsmechansimen sollten durch Analysen der Herz- und Nierenfunktion, Plasmahormonbestimmungen, Elektrolytuntersuchungen und histologische Analysen aufgedeckt werden. Um die Ergebnisse zu normieren wurden auch Gewichtsbestimmungen und Tibialängenmessungen durchgeführt.

Ergebnisse: In der NKCC1-Knockoutgruppe zeigte sich ein signifikanter Abfall des Blutdrucks, welcher in den drei Kontrollgruppen nicht beobachtet wurde. Dabei kam es weder zu kardialen, hormonellen oder renalen Veränderungen. Weder nach Gabe von Angiotensin II, noch von DOCA + Salz kam es zu Unterschieden im Blutdruckanstieg zwischen den Gruppen, bei erhaltener Blutdruckdifferenz zwischen NKCC1-Knockout- und Vergleichsgruppe.

Schlussfolgerung: Der spezifische Knockout des NKCC1 in der glatten Gefäßmuskulatur sorgt für einen primären Blutdruckabfall allein durch seine Funktion im Gefäßsystem. Somit ist die Niere nicht zwangsläufig an der Blutdruckregulation beteiligt und zeigt, wie auch kardiale und hormonelle Systeme, keine Kompensationsversuche als Reaktion auf den Blutdruckabfall. Außerdem scheint der NKCC1 in der glatten Gefäßmuskulatur weder unter Angiotensin II noch im DOCA-Salz-Modell bei intensiven Dosierungen entscheidend an der Blutdrucksteigerung beteiligt zu sein. Zukünftig könnte der NKCC1 in der glatten Gefäßmuskulatur ein mögliches pharmakologisches Target zur Behandlung der Hypertonie darstellen.

Introduction: The Sodium-Potassium-Chloride Cotransporter Type 1 (NKCC1) plays an important role in the regulation of blood pressure through its function in vascular smooth muscle cells and other organs. Using a tamoxifen induced knockout of the NKCC1 in vascular smooth muscle cells the exact relevance of this transporter in vascular smooth muscle cells for the regulation of blood pressure and possible compensatory mechanisms should be developed. Furthermore the study intended to find out if angiotensin II develops its hypertensive effects in particular through mechanisms involving the NKCC1 in vascular smooth muscle cells. With the use of the DOCA salt model the angiotensin II results should be controlled by creating hypertension by means of an increased blood volume. Hence, the NKCC1 function in vascular smooth muscle cells for both these hypertension models should be revealed.

Methods: Using two mouse strains both applied with and without tamoxifen the functions of the NKCC1 in vascular smooth muscle cells and the substance tamoxifen could be developed. Haemodynamic measurements with use of telemetry allowed to determine blood pressure and heart frequency. Possible compensatory mechanisms should be revealed by the analysis of heart and kidney function, measurements of plasma hormones, electrolytes and histology. In order to standardise the results measurements of mouse weight and tibia lengths were held.

Results: The NKCC1 knockout group showed a significant fall in blood pressure, which was not noticed in any of the three control groups. Furthermore, there were no cardial, hormonal or renal changes. Neither the application of angiotensin II, nor the application of DOCA + salt resulted in differences in the rise of blood pressure between the groups. However, the initial difference in blood pressure between the NKCC1 knockout group and the comparison group persisted also during an increasing blood pressure.

Conclusion: The specific NKCC1 knockout in vascular smooth muscle cells results in a fall of blood pressure solely caused by its function in vascular smooth muscle cells. There were no renal, cardial or hormonal compensatory reactions on the fall in blood pressure. Hence it can be stated that the kidney is not necessarily involved in blood pressure regulation. In addition the NKCC1 in vascular smooth muscle cells does not seem to play a leading role when both the angiotensin II and the DOCA salt hypertension models are applied intensively. In future the NKCC1 in vascular smooth muscle cells might be a possible pharmacological target for the treatment of hypertension.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/7310
URN: urn:nbn:de:gbv:18-86654
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Ehmke, Heimo (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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