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Titel: Genetic Algorithm as a Computational Approach for Phase Improvement and Solving Protein Crystal Structures
Sonstige Titel: Genetischer Algorithmus als rechnergestützter Ansatz zur Phasenverbesserung und Lösung von Proteinkristallstrukturen
Sprache: Englisch
Autor*in: Kantamneni, Sravya Mounika
Erscheinungsdatum: 2020
Tag der mündlichen Prüfung: 2020-09-04
Zusammenfassung: 
In macromolecular X-ray crystallography, calculating the electron density at a specific position (x,y,z), requires Fourier transformation of the structure factor amplitudes and phases at that position within the asymmetric unit of a crystal. Structure factor amplitudes can be calculated from the intensities of diffraction spots, while phase information is not recorded in the experiment. The lost phases can be recovered using either an additional experiment or molecular replacement. The initial phases obtained by these methods are not always sufficiently accurate to produce an interpretable density map. Additional phase improvement steps using density modification and/or model refinement approaches are required. Given the complexity of the phase space to be searched, heuristic global optimisation techniques based on genetic algorithms (GAs) may have their own advantages. In this work the phase optimisation problem is addressed using genetic algorithms.
The following main issues have been investigated: the optimisation method andparameters, and the fitness function to be optimised. For the optimisation of an algorithm, the important issue is the development of the population, or, more generally,the types of mutation, crossover and selection operators of the genetic algorithm to be used. The best design for the problem was identified by using the map correlation coefficient as a fitness function. The best results were achieved by optimisation using a mixture of multiple crossovers and a tournament selection with size of two. To identify a fitness function that can be used in real cases, a series of tests were performed to assess the applicability of the characteristics of the density map and map connectivityas a fitness function. A fitness function with a combination of skewness and connectivity for medium-resolution test cases, and skewness alone for high-resolutiontest cases were found to be reasonable best fitness functions. The current implementation is limited to the space group P212121, but there should be no problem
extending the code to handle other symmetries common for crystals of
biomacromolecules.

In der Röntgenstrukturanalyse von Makromolekülen wird zur Berechnung der Elektronendichte an einer bestimmten Position (x, y, z) die Fourier-Transformation der Strukturamplituden sowie der Phasenwinkel an dieser Position innerhalb der asymmetrischen Einheit des Kristalles benötigt. Strukturamplituden können mithilfe
der Intensitäten des Beugungsmusters berechnet werden, wohingegen im Experiment keine direkten Informationen über die Phasenwinkel gemessen werden. Die fehlende Phasenwinkel-Information kann durch zusätzliche Methoden wie experimentelle Phasenwinkelbestimmung oder Molekularen Ersatz erhalten werden. Die so gewonnenen Anfangsphasen sind nicht immer ausreichend genau, um eine
interpretierbare Elektronendichtekarte zu erhalten. Dadurch können zusätzliche Schritte zur Verbesserung der Phasenwinkel nötig werden, wie etwa Dichte-Modifikation und/oder Modell-Verbesserung. Berücksichtigt man die Komplexität der Suche nach korrekten Phasenwinkeln, weisen heuristische globale Optimierungsverfahren basierend auf genetischen Algorithmen (GA) besondere Vorteile auf.
Diese Arbeit befasst sich mit dem Problem der Phasenoptimierung unter Zuhilfenahme genetischer Algorithmen. Die folgenden wesentlichen Punkte wurden untersucht: Die Optimierungsmethode und Optimierungsparameter sowie die Fitnessfunktion, die optimiert werden soll. Die Hauptaufgabe bei der Optimierung eines Algorithmus ist die Entwicklung einer Population oder verallgemeinert, der Arten von Mutations-, Crossover und Selektionsoperatoren des verwendeten genetischen Algorithmus. Als beste Herangehensweise erwies sich die Verwendung des Karten-Korrelationskoeffizienten für die Fitnessfunktion. Die besten Resultate wurden durch eine Optimierungsstrategie, mit mehreren Rekombinationen und Turnierselektion mit einer Turniergröße größer zwei, erzielt. Um eine Fitnessfunktion zu ermitteln, die unter Realbedingungen eingesetzt werden kann, wurde eine Reihe von Tests durchgeführt.
Diese dienten dazu die Möglichkeit der Darstellung von Charakteristika der Elektronendichtekarte und der Kartenkonnektivität als Fitnessfunktion zu ermitteln.
Eine Fitnessfunktion mit einer Kombination von Schiefe und Konnektivität, im Falle einer mittleren Auflösung, und Schiefe alleine, in Falle hoher Auflösung, erwiesen sich als annehmbar gute Fitnessfunktionen. Die derzeitige Umsetzung ist noch auf die Raumgruppe P212121 beschränkt, aber die Erweiterung des Programmcodes, um auch weitere in Kristallen von Bio-Makromolekülen vorkommende Symmetrien einzuschließen, sollte kein Problem darstellen.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/8533
URN: urn:nbn:de:gbv:18-107678
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Torda, Andrew (Prof. Dr.)
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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