Titel: Maturation of prefrontal circuitry in relationship to behavioral abilities
Sprache: Englisch
Autor*in: Pöpplau, Jastyn Anne
Schlagwörter: neurodevelopment; electrophysiology; neuropsychiatric disorders; early activity; prefrontal cortex
GND-Schlagwörter: EntwicklungGND
NeurophysiologieGND
Präfrontaler CortexGND
HirnfunktionGND
PathologieGND
Erscheinungsdatum: 2021
Tag der mündlichen Prüfung: 2021-12-02
Zusammenfassung: 
Network oscillations orchestrate neuronal communication and information flow. They represent a commonly observed characteristic of the cerebral cortex and arise from synchronized activity of neuronal ensembles. In the adult prefrontal cortex oscillatory activity within gamma frequency ranges has been attributed to underlie cognitive processing. Consistent with this, the defining features of prefrontal gamma oscillations are compromised in mental disorders and associated with symptomatic behavioral disabilities, in particular, within the cognitive domain. Immature forms of coordinated rhythmic activity in the prefrontal cortex emerge early in life. Yet, with a missing link to their adult equivalent. Specifically, the cellular mechanisms and developmental dynamics of their convergence to mature oscillatory gamma activity as well as the causal impact of early (dys)functional maturation for later cognitive abilities are unknown. In light of the developmental etiology of mental disorders, these unidentified mechanisms embody key aspects with a pressing need to be addressed.
This thesis aims to approach these knowledge gaps by using the mouse as a model system in combination with the application and improvement of diverse techniques, ranging from in vivo electrophysiology to morphological investigations. Starting with the detailed dissection of the anesthetic effects in the developing and adult brain, we demonstrate age-, area-, and agent-dependent consequences of anesthesia on brain activity. In the early postnatal brain, anesthesia exerts a differential action compared to the more mature brain. Besides an overall dampening of activity under anesthesia, the frequency structure of neuronal oscillations is maintained regardless of the recorded brain region or used anesthetic agent. This is contrary to the adult brain, where anesthesia favors slow oscillations but reduces the magnitude of faster ones. Still, with a unique activity signature of distinct anesthetics. With respect to the revealed confounding effects of anesthesia, specifically when aiming investigations across development, these studies fostered the methodological development of non-anesthetized head-fixed electrophysiological recordings in immature mice. Bolstered with this advanced methodology, we identify pyramidal neurons in the superficial layers of the prelimbic subdivision of the medial prefrontal cortex as key players in shaping the developmental dynamics of prefrontal gamma oscillations. In line with previous reports, this specific population entrains local circuits in fast oscillatory rhythms already during early postnatal ages. Yet, with increasing frequency and amplitude throughout development, reaching classical gamma frequency ranges at juvenile age. This process relates to the timeline of the progressive embedding of parvalbumin-expressing fast-spiking interneurons into developing prefrontal circuits. Notably, this particular interneuronal population is central for generating gamma oscillations in the adult cortex via fast inhibitory feedback on excitatory neurons.
Even when associated with mature prefrontal gamma oscillations, it remains an open question whether early coordinated activity actively contributes to the subsequent development of prefrontal circuitry and adult behavior. We systematically addressed this question by using two approaches. First, by employing a mouse model mimicking the developmental and multifactorial etiology of mental disorders, we report that under pathological conditions early prefrontal activity is already disturbed during the first postnatal week. Reduced strength and disorganized patterns of oscillatory activity relate to severe structural and functional abnormalities of pyramidal neurons, particularly, in the superficial layers. Moreover, these early dysfunctionalities are predictive for later emerging cognitive deficits. Next, we causally proved the functional engagement of early prefrontal activity in shaping cortical network refinement by transiently augmenting neonatal coordinated activity via optogenetic stimulation of pyramidal neurons in the superficial layers. This mild manipulation resulted in reversible structural changes of the stimulated neuronal population but was accompanied by permanent circuit dysfunctions. Increased interneuronal feedback of parvalbumin-expressing fast-spiking interneurons tilted the excitation/inhibition balance towards inhibition. This, in turn, resulted in weaker synchronization of population activity within gamma frequency ranges and ultimately in social and cognitive disabilities at adult age.
In their whole, these compelling findings support early coordinated activity as a driver of physiological but also pathophysiological maturation of prefrontal circuitry and finally adult prefrontal-dependent behavioral abilities. Moreover, these results highlight prefrontal pyramidal neurons in the superficial layers as key elements for (dys)functional circuit formation and consequently as a sensitive substrate for subtle developmental disturbances. The results presented here shine new light on unknown developmental mechanisms and offer extended experimental strategies. Furthermore, they serve as a foundation for subsequent research, potentially enabling the future identification of early biomarkers and therapeutic targets concerning mental diseases.

Netzwerk-Oszillationen orchestrieren die neuronale Kommunikation und Informationsverarbeitung. Sie repräsentieren ein verbreitetes Phänomen im zerebralen Kortex und werden durch die synchronisierte Aktivität von neuronalen Ensembles induziert. Im adulten präfrontalen Kortex wird speziell oszillatorischer Aktivität im Gamma-Frequenzbereich zugeschrieben, der Entstehung von kognitiven Prozessen zugrunde zu liegen. In diesbezüglichem Zusammenhang sind die Merkmale dieser Gamma-Oszillationen in psychiatrischen Erkrankungen kompromittiert und assoziiert mit symptomatischen Verhaltenseinschränkungen, insbesondere in kognitiven Bereichen. Unreife Formen koordinierter, rhythmischer Gehirnaktivität im präfrontalen Kortex entstehen zwar früh im Leben, jedoch ist ein direkter Bezug zum adulten Gegenstück bisher nicht etabliert. Genauer ausgedrückt, die zellulären Mechanismen und entwicklungsbedingten Dynamiken wie diese frühen Formen zu reifen oszillatorischen Mustern konvertieren, als auch ein kausaler Zusammenhang zwischen früher dysfunktionaler und funktionaler Reifung mit adulter kognitiver Leistung, ist unbekannt. In Anbetracht der entwicklungsbedingten Ätiologie von psychiatrischen Erkrankungen, verkörpern diese unidentifizierten Mechanismen dringen zu adressierende Schlüsselaspekte.
Diese hier vorgelegte Arbeit hat das Ziel diese Wissenslücken anzugehen. Hierfür wird die Maus als Modelsystem genutzt und kombiniert mit der Nutzung und Fortentwicklung von diversen Methoden, reichend von in vivo elektrophysiologischen Ableitungen, bis hin zu morphologischen Untersuchungen. Angefangen mit einer detaillierten Zergliederung von Anästhesie induzierten Effekten auf das sich in der Entwicklung befindende und adulte Gehirn, zeigen wir hier alters-, areal- und agens-bedingte anästhetische Konsequenzen für die Gehirnaktivität auf. Im frühen postnatalen Gehirn übt Anästhesie eine differentielle Wirkung im Vergleich zum Adultem aus. Zwar führt diese zu einer umfassenden Dämpfung der Aktivität, jedoch ist die Frequenzstruktur nicht affektiert, ungeachtet von der gemessenen Gehirnregion oder den genutzten anästhetischen Agenzien. Dies steht im Gegensatz zum adulten Gehirn, in welchem Anästhesie die Stärke von langsamen Oszillationen erhöht und von schnellen erniedrigt, allerdings mit einer spezifischen Aktivitätssignatur für das jeweilige anästhetische Agens. In Anbetracht dieser differenziellen Wirkung von Anästhesie auf unreife Gehirnaktivität, induzierten diese Studien die Entwicklung von methodischen Techniken, welche elektrophysiologische Ableitungen ohne Anästhesie in kopffixierten jungen Tieren ermöglichen. Mittels der Unterstützung dieses methodischen Fortschritts, konnten Pyramidalneurone in der äußeren Schicht im prelimbischen Areal des präfrontalen Kortexes als Schlüsselelemente für die entwicklungsbedingte Formation von Gamma-Oszillationen identifiziert werden. Im Einklang mit vorherigen Veröffentlichungen ist diese spezifische Neuronenpopulation in der Lage, schnelle oszillatorische Rhythmen zu induzieren und dies bereits während der frühen postnatalen Phase. Darauf aufbauend erweitern wir das Bild und zeigen auf, dass sich mit fortschreitendem Alter die Stärke dieser frühen Oszillationen erhöht und sich die Frequenz beschleunigt, bis klassische Gamma-Frequenzbereiche im jugendlichen Alter erreicht werden. Dieser Prozess steht zeitlich in Relation zu der zunehmenden Einbettung von Parvalbumin-exprimierenden, schnellfeuernden Interneuronen in präfrontale Schaltkreise, welche im adulten Kortex beschrieben sind, die Generation von Gamma-Oszillationen durch schnelle Feedbackhemmung zu vermitteln.
Wie aufgezeigt, ist frühe koordinierte Aktivität zwar zu dem Entstehungsprozess reifer Gamma-Oszillationen assoziiert, jedoch bleibt die Frage offen, ob diese auch aktiv zur darauffolgenden Entwicklung von präfrontalen Schaltkreisen und damit zur Entstehung von adulten Verhaltensfähigkeiten mit beiträgt. Unter der Nutzung zweier Herangehensweisen wurde diese Frage systematisch adressiert. Zuerst wurde ein Mausmodell genutzt, welches die entwicklungsbedingte und multifaktorielle Ätiologie von psychiatrischen Erkrankungen widerspiegelt. Unter pathologischen Bedingungen in diesem Model, ist die präfrontale Gehirnaktivität bereits während der ersten postnatalen Woche beeinträchtigt. Die reduzierte Stärke und Koordination der oszillatorischen Aktivität steht insbesondere in Verbindung zu den erheblichen strukturellen und funktionalen Abnormalitäten von Pyramidalneuronen spezifisch in der äußeren Schicht. Des Weiteren sind diese frühen Dysfunktionalitäten prognostisch für später entstehende kognitive Defizite. Im nächsten Schritt prüften wir die kausale Rolle von früher präfrontaler Aktivität für die Formatierung kortikaler Schaltkreise, mittels einer transienten Erhöhung von neonataler, koordinierter Aktivität durch optogenetische Stimulation von Pyramidalneuronen in der äußeren Schicht. Diese leichte Manipulation führte zu reversiblen strukturellen Veränderungen in der stimulierten neuronalen Population, war aber verbunden mit permanenten Schaltkreisdysfunktionen. Das erhöhte Feedback von Parvalbumin-exprimierenden, schnellfeuernden Interneuronen resultierte in einer Schieflage der Balance zwischen Erregung und Hemmung in Richtung zu erhöhter Hemmung. Dies wiederum führte zu einer abgeschwächten Synchronisation von neuronaler Populationsaktivität im Gamma-Frequenzbereich und letzten Endes zu sozialen und kognitiven Verhaltenseinschränkungen im adulten Alter.
In ihrer Summe bestärken diese Ergebnisse die Annahme, dass frühe koordinierte Aktivität einen substanziellen Beitrag zur physiologischen, als auch pathophysiologischen Reifung von präfrontalen Schaltkreisen und somit auch für adulte Verhaltensfähigkeiten, spezifisch im kognitiven Bereich, hat. Darüber hinaus heben diese Ergebnisse präfrontale Pyramidalneurone in der äußeren Schicht als Schlüsselelemente für die (dys)funktionale Schaltkreisformation und dementsprechend als sensitive Zellpopulation für Veränderungen während der Entwicklung hervor. Diese hier präsentierenten Befunde und methodischen Fortschritte scheinen neues Licht auf bisher unbekannte entwicklungsbedingte Mechanismen und erweitern bisherige experimentelle Strategien. Daher stellen sie eine nützliche Grundlage für weiterführende Forschung dar, welche potenziell zu der zukünftigen Identifikation von frühen Biomarkern und therapeutischen Strategien zur Diagnose und Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen führen wird.
URL: https://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/9368
URN: urn:nbn:de:gbv:18-ediss-97333
Dokumenttyp: Dissertation
Betreuer*in: Hanganu-Opatz, Ileana L.
Oertner, Thomas G.
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen

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